175013-18-0 / 吡唑醚菌酯

吡唑醚菌酯
【背景及概述】[1][2][3]
吡唑醚菌酯（Pyraclostrobin）又名唑菌胺酯，是德國(guó)巴斯夫公司于1993年發(fā)現(xiàn)的一種兼具吡唑結(jié)構(gòu)的甲氧丙烯酸甲酯類廣譜殺菌劑。吡唑醚菌酯是一種線粒體呼吸抑制劑，它通過阻止細(xì)胞色素b和c1間電子傳遞而抑制線粒體呼吸作用，使線粒體不能產(chǎn)生和提供細(xì)胞正常代謝所需要的能量（ATP），最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。具有保護(hù)作用、治療作用、內(nèi)吸傳導(dǎo)性和耐雨水沖刷性能，持效期較長(zhǎng)，應(yīng)用范圍較廣。它能防治由子囊綱、擔(dān)子菌綱、半知菌類和卵菌綱等幾乎所有類型的真菌病原體引起的植物病害，可用于小麥、花生、水稻、蔬菜、果樹、煙草、茶樹、觀賞植物、草坪等各種作物，防治子囊菌、擔(dān)子菌、半知菌和卵菌綱真菌引起的多種病害。同時(shí)它又是一種激素型殺菌劑，能誘導(dǎo)許多作物尤其是谷物的生理變化，如它能增強(qiáng)硝酸鹽（硝化）還原酶的活性提高對(duì)氮的吸收，降低乙烯的生物合成，延緩作物衰老，當(dāng)作物受到病毒襲擊時(shí)，它能加速抵抗蛋白的形成，促進(jìn)作物的生長(zhǎng)。該品種不僅毒性低，對(duì)非靶標(biāo)生物安全，而且對(duì)使用者和環(huán)境均安全友好。吡唑醚菌酯可加工成液劑、水懸劑、可濕性粉劑、粉劑、膏劑等多種劑型，亦可與多種殺菌劑復(fù)配混用起到增效和擴(kuò)大殺菌譜的作用。自2002年推廣上市以來(lái)，深受使用者的喜愛，銷售額迅速上升，2004年銷售額就達(dá)到2.95億美元，2005年即列入殺菌劑中第3位，2009年列入第2位，達(dá)到7.35億美元，市場(chǎng)的年均增長(zhǎng)達(dá)到20%。據(jù)中國(guó)農(nóng)藥2007年第6期報(bào)導(dǎo)，在全球最重要的15個(gè)殺菌劑品種中位列第三，吡唑醚菌酯的制劑分別以凱潤(rùn)、凱澤、百泰的商品名在中國(guó)登記并進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)銷售。

【藥品概況】
通用名稱：吡唑醚菌酯
英文名稱：Pyraclostrobin
化學(xué)名：N-甲氧基-N -2- [ (N-對(duì)氯苯基)-3-吡唑氧基甲基] 苯基氨基甲酸酯
商品名：F500（巴斯夫）、Comet（巴斯夫）、Headline（巴斯夫）、Insignia（巴斯夫）、Regnum（巴斯夫）、Stamina（巴斯夫）、Cabrio（巴斯夫、紐發(fā)姆）、Attitude、凱潤(rùn)、百泰
Cas No：175013-18-0
分子量：387.82
分子式： C19H18ClN3O4
結(jié)構(gòu)式：

【性狀】[4]
1. 原藥純度≥97.5%；
2. 外觀：白色或淺棕色晶狀固體；熔點(diǎn)：63.7～65.2℃；沸點(diǎn)：200℃分解；蒸氣壓：2.6×10-8 Pa（20）℃；分配系數(shù)：HKow HlogP＝3.99（20）℃；亨利常數(shù)：5.3×10-6Pa•m3•mol-1（計(jì)算值）；相對(duì)密度：1.367（20）℃。
3. 溶解度：在水中的溶解度為1.9 mg/L（20℃，與pH值無(wú)關(guān)）；在正庚烷中為3.7 g/L，異丙醇中為30.0 g/L，辛醇中為24.2 g/L，橄欖油中為28.0 g/L，甲醇中為100.8 g/L，丙酮、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷和甲苯中均＞500 g/L（以上均為20 ）℃。
4. 穩(wěn)定性：在HpHH5～7、25℃條件下，穩(wěn)定30 d以上；水中光解HDT50H為1.7d。

【作用機(jī)理】[4]
通過阻止細(xì)胞色素b和c1間電子傳遞而抑制線粒體呼吸作用，使線粒體不能產(chǎn)生和提供細(xì)胞正常代謝所需要的能量（ATP），最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。通過抑制孢子萌發(fā)和菌絲生長(zhǎng)而發(fā)揮藥效，具有保護(hù)、治療、鏟除、滲透、強(qiáng)內(nèi)吸及耐雨水沖刷作用。它可以被作物快速吸收，并主要由葉部蠟質(zhì)層滯留，它還可以過葉部滲透作用傳輸?shù)饺~片的背部，從而對(duì)葉片正反兩面的病害都有防治作用。吡唑醚菌酯在葉部向頂、向基傳輸及熏蒸作用很小，但在植物體內(nèi)的傳導(dǎo)活性較強(qiáng)。

【毒理學(xué)研究】[4]
1. 哺乳動(dòng)物毒性
大鼠急性經(jīng)口LD50＞5000 mg/kg。大鼠急性經(jīng)皮LD50＞2000 mg/kg，對(duì)兔皮膚有刺激作用，對(duì)兔眼睛無(wú)刺激性。大鼠吸入LD50（4 h）為0.69 mg/L。NOEL：（2y）大鼠75 mg/kg（或每日3 mg/kg (b.w.)）；（8 d，胎兒發(fā)育）兔每3mg/kg（b.w.）；（90 d）小鼠30 mg/kg （或每日4 mg/kg (b.w.)）。ADI/RfD：（JMPR，EC）0.03 mg/kg（b.w.）；（FSC）0.034 mg/kg（b.w.）。其他：無(wú)致突變、致畸和致癌作用；對(duì)繁殖無(wú)不良影響。
2. 生態(tài)毒性
鳥類：鵪鶉急性經(jīng)口LD50＞2000 mg/kg。魚類：虹鱒LC50（96 h）為0.006 mg/L。水蚤： EC50（48 h）為0.016 mg/L。水藻：月牙藻（Pseudokirchneriella sub-capitata）ErC50（72h）＞0.843 mg/L；月牙藻（Pseu- dokirchneriella subcapitata） EbC50（72 h）為0.152 mg/L。蜜蜂：LD50（經(jīng)口）＞73.1 g/蜂；LD50（接觸）＞100 g/蜂。蚯蚓LC50為566 mg/kg（土壤）。其他有益生物：根據(jù)對(duì)非靶標(biāo)節(jié)肢動(dòng)物的順序測(cè)試程序以及相關(guān)的分類原則，吡唑醚菌酯被認(rèn)為對(duì)梨盲走螨（Typhlodromus pyri）和縊管蚜繭蜂（Aphdius rhopalosiphi）風(fēng)險(xiǎn)低，梨盲走螨和縊管蚜繭蜂代表著最敏感種群，是兩類基本指示種。

【合成路線】 [1][2]
以鄰硝基甲苯和對(duì)氯苯肼為起始原料，經(jīng)過溴化、還原等關(guān)鍵步驟，制備吡唑醚菌酯，以對(duì)氯苯肼計(jì)總收率大于48%，產(chǎn)品純度大于95%，該工藝具有生產(chǎn)成本低、操作簡(jiǎn)便和易于工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)，具體反應(yīng)過程如下：

方法2：以鄰硝基甲苯和對(duì)氯苯肼為起始原料，經(jīng)過溴化、還原等關(guān)鍵步驟，制備吡唑醚菌酯，具體反應(yīng)過程如下：

中間體1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的制備：

【應(yīng)用】[4]
吡唑醚菌酯殺菌譜廣，被廣泛用于防治小麥、大麥、大豆、花生、葡萄、蔬菜、馬鈴薯、香蕉、檸檬、咖啡、果樹、核桃、茶樹、煙草、觀賞植物、草坪及其他大田作物上由子囊菌、擔(dān)子菌、半知菌和卵菌等幾乎所有類型的真菌病原體引起的病害。如谷物上的葉枯?。⊿eptoriatritici）、銹?。≒ucciniaspp.）、黃斑葉枯病(Drechslera tritici-repentis) 和網(wǎng)斑?。℉Pyrenophora teresH），花生上的褐斑?。∕ycosphaerellaspp.），大豆上的褐斑?。⊿eptoria glycines）、紫斑?。–ercospora kikuchii）和銹病（Phakopsora pachyrhizi），葡萄上的霜霉?。≒lasmopara viticola） 和白粉病（Uncinula necator），馬鈴薯和番茄上的晚疫病（Phytophthora infestans） 和早疫?。ˋlternaria solani），香蕉上的黑條葉斑?。∕ycosphaerella fijiensis），柑橘上的Elsinoë fawcettii和黑星?。℅uignar- dia citricarpa），以及草坪上的褐斑病（Rhizoctonia solani）和腐霉?。℉Pythium aphanidermatumH）等。
用藥量分別為：糧食作物50～250 g/hm2，草坪280～560g/hm2。葉面處理和種子處理皆可。
吡唑醚菌酯還是一個(gè)植物保健品，其有利于作物生長(zhǎng)，增強(qiáng)作物對(duì)環(huán)境影響的耐受力，提高作物產(chǎn)量。吡唑醚菌酯除了對(duì)病原菌的直接作用外，還能誘導(dǎo)許多作物尤其是谷物的生理變化，如它能增強(qiáng)硝酸鹽（硝化）還原酶的活性，從而提高作物快速生長(zhǎng)階段（GS31-39）對(duì)氮的吸收；同時(shí)，它能降低乙烯的生物合成，從而延緩作物衰老；當(dāng)作物受到病毒襲擊時(shí)，它能加速抵抗蛋白的形成-與作物自身水楊酸合成物對(duì)抗逆蛋白的合成作用相同。即使是在植物不發(fā)病的情況下，吡唑醚菌酯也可以通過控制繼發(fā)病和減輕來(lái)自非生物因子的壓力來(lái)提高作物產(chǎn)量。據(jù)稱，吡唑醚菌酯的保健增產(chǎn)作用已經(jīng)獲得了美國(guó)環(huán)保署的認(rèn)可，是美國(guó)環(huán)保署就此用途登記的第一個(gè)產(chǎn)品。
吡唑醚菌酯在推薦使用劑量下，絕大部分試驗(yàn)結(jié)果表明其對(duì)作物無(wú)藥害，但對(duì)極個(gè)別美洲葡萄和梅品種在某一生長(zhǎng)期有藥害。另外，吡唑醚菌酯對(duì)蠶有影響，對(duì)附近有桑園地區(qū)使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)防飄移。梨樹上使用時(shí)，在開花始期及落花的20d左右時(shí)間內(nèi)，為防止藥害應(yīng)盡量避免施用。
【殘留分析】[4]
采用甲醇和水提取，硅膠凈化，HPLC-紫外或HPLC-質(zhì)譜法檢測(cè)。國(guó)內(nèi)大多采用高效液相色譜或氣相色譜法測(cè)定。
1. 氣相色譜法：采用丙酮和水混合溶劑提取、二氯甲烷液–液分配、中性氧化鋁柱凈化、氣相色譜法（配有ECD檢測(cè)器）對(duì)甘藍(lán)和土壤中吡唑醚菌酯的殘留進(jìn)行分析。
2. 高效液相色譜法：以二氯甲烷提取和固相萃取柱(SPE C18柱) 萃取凈化，反相高效液相色譜法測(cè)定，乙腈和水(體積比為70∶30) 為流動(dòng)相，C18色譜柱分離，278 nm紫外定量檢測(cè)葡萄和土壤中吡唑醚菌酯的殘留量。
3. 液相色譜-紫外法：采用高效液相色譜-紫外法，對(duì)吡唑醚菌酯在河北、湖南兩地大白菜中的殘留規(guī)律進(jìn)行了研究，兩地殘留動(dòng)態(tài)試驗(yàn)結(jié)果顯示，吡唑醚菌酯在大白菜上的半衰期分別為2.97 d和3.34 d，距末次施藥7 d，吡唑醚菌酯在大白菜中的殘留量為0.96～2.70 mg•kg-1。
目前，我國(guó)和聯(lián)合國(guó)食品法典委員會(huì)（CAC）尚未規(guī)定吡唑醚菌酯在大白菜上的最高殘留限量（MRL）值，日本規(guī)定吡唑醚菌酯在大白菜上的MRL為5 mg•kg-1，美國(guó)規(guī)定吡唑醚菌酯在蔬菜上MRL值也為5 mg•kg-1。以此為依據(jù)，根據(jù)該項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果，按推薦劑量和次數(shù)施藥，距最后一次施藥7 d收獲的大白菜中吡唑醚菌酯殘留量滿足殘留限量要求，食用安全。
【劑型研究】[4]
吡唑醚菌酯的主要?jiǎng)┬陀校喝橛蚚EC，23.6% (Headline)、25%、250 g/L]、懸乳劑（SE）和水分散粒劑[WG，20%（Cabrio、Insignia）]等。吡唑醚菌酯還可以制成液劑、油懸劑、可濕性粉劑、粉劑和膏劑等劑型。
【主要參考資料】
[1] 陶賢鑒等. 吡唑醚菌酯的合成研究. 農(nóng)藥研究與應(yīng)用. 2009,13(1):16-21.
[2] 馬海軍等. 吡唑醚菌酯的合成和初步生物活性. 農(nóng)藥. 2013,52(6):408-410.
[3] 袁傳衛(wèi)等. 吡唑醚菌酯對(duì)土壤微生物呼吸作用及土壤酶活性的影響. 農(nóng)業(yè)環(huán)境科學(xué)學(xué)報(bào). 2015，34(5):897-903.
[4] 楊麗娟等. 甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑-吡唑醚菌酯. 現(xiàn)代農(nóng)藥. 2008,11(4):46-50.