170235-26-4 / 2-溴噻唑-4-羧酸甲酯的制備

背景及概述^[1]

2-溴噻唑-4-羧酸甲酯是一種醫(yī)藥中間體，可由溴丙酮酸乙酯和硫脲作為起始原料通過(guò)三步制備得到。

制備^[1]

步驟一、2-氨基-4-噻唑甲酸乙酯的制備

將溴丙酮酸乙酯（90％，10.0 mL，約70 mmol）和硫脲（5.5 g，71.5 mmol）合并并緩慢加熱至100攝氏度（油浴），在該溫度下保持20分鐘。反應(yīng)混合物在70℃下變得均勻，隨后觀察到快速的放熱反應(yīng)（必須小心地控制溫度以避免劇烈反應(yīng)）。冷卻并在高真空下干燥后，得到12.8g淺棕色固體2-氨基-4-噻唑甲酸乙酯，其純度足以直接用于下一步。通過(guò)從乙酸乙酯重結(jié)晶得到無(wú)色固體的純樣品。TLC：Rf＝0.08（乙酸乙酯/環(huán)己烷＝ 1∶2）。

步驟二、2-溴-4-噻唑羧酸乙酯的制備

將2-氨基-4-噻唑甲酸乙酯（12.8 g，約70 mmol），CuSO₄（34.2 g，215 mmol）和NaBr（29.5 g，285 mmol）的硫酸（9 M，150毫升）混合物用冰鹽浴冷卻在-5至0攝氏度（內(nèi)部溫度），在60分鐘內(nèi)逐滴加入NaNO₂（5.9 g，85 mmol）在H₂O（100毫升）中的溶液（預(yù)冷至0攝氏度）。在添加過(guò)程中內(nèi)部溫度保持在0℃以下。在0℃下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在1小時(shí)內(nèi)逐漸溫?zé)嶂潦覝兀⒃贁嚢?小時(shí)。然后將混合物用水（200mL）稀釋，并用乙醚（5×200mL）萃取。合并的乙醚萃取物用硫酸鈉干燥并濃縮。粗產(chǎn)物2-溴-4-噻唑羧酸乙酯（12.7g，無(wú)色粉末）不經(jīng)純化直接用于下一步。通過(guò)柱色譜法純化分析樣品。 TLC：Rf ＝ 0.68（乙酸乙酯/環(huán)己烷＝ 1∶2）。

步驟三、2-溴噻唑-4-羧酸甲酯的制備

將2-溴-4-噻唑羧酸乙酯（12.7g）溶解在甲醇（150mL）中，并加入濃硫酸（1mL）。將混合物加熱至回流12小時(shí)（TLC控制）。蒸發(fā)溶劑，殘余物用H₂O（150mL）稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，并用二氯甲烷（4×100mL）萃取。合并的萃取物用硫酸鈉干燥并濃縮。通過(guò)柱色譜法純化（硅膠，80g，乙酸乙酯/環(huán)己烷＝1∶15），得到6.5g為無(wú)色固體的2-溴噻唑-4-羧酸甲酯（29.4mmol，49％，經(jīng)三步法）。TLC：Rf＝0.55（乙酸乙酯/環(huán)己烷＝ 1∶2）。

參考文獻(xiàn)

[1] Lu, JinYong, Arndt, HansDieter. Development of a Hetero-Diels-Alder reaction to synthesize 3-hydroxypyridines and its application toward the total synthesis of nosiheptide[J]. Journal of Cystic Fibrosis, 2009, 11(15):S90.