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4-溴-2-氟苯甲醛是一種有機中間體，可由1，4-二溴代-2-氟苯為原料與DMF反應(yīng)制備得到或者由1?溴?2?氟?4?甲基苯經(jīng)過氧化、還原再氧化得到。
(i)在環(huán)境溫度下，將在THF(86ml)中的2M異丙基氯化鎂裝入燒瓶中；(ii)將反應(yīng)混合物冷卻降溫至0℃；(iii)在0℃與5℃之間，在30min內(nèi)將1，4-二溴代-2-氟苯(36.50g)和THF(59.6ml)的混合物加入反應(yīng)混合物；(iv)將反應(yīng)混合物攪拌1小時；(v)在0℃與5℃之間，將DMF(12.63g)和甲苯(12.63ml)的混合物加入反應(yīng)混合物；(vi)將反應(yīng)混合物攪拌4小時；(vii)制備乙酸(10.38g)和水(37ml)的混合物并冷卻至0℃；(viii)將反應(yīng)混合物加入所制備的乙酸/水混合物，同時保持溫度＜10℃；(ix)將甲苯(182.5ml)加入反應(yīng)混合物；(x)進行相切(phasecut)(有機相向上)；(xi)將有機層用在水(15ml)中稀釋的乙酸(1.73g)洗滌；(xii)進行相切(有機相向上)；(xiii)將有機層用水(15ml)洗滌，并且進行相切；(xiv)蒸發(fā)掉溶劑并且加入庚烷(78ml)；(xv)將反應(yīng)混合物加熱至50℃，然后冷卻降溫至環(huán)境溫度；(xvi)將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并且過濾掉固體；(xvii)將固體用庚烷(10ml)漂洗；(xviii)將固體在40℃下減壓干燥(第1批次)；(xix)將母液濃縮并且加入庚烷(13ml)；(xx)將混合物加熱升溫至50℃，然后冷卻降溫至0℃；(xxi)過濾掉固體并用庚烷(7ml)漂洗(第2批次)；(xxii)將固體在40℃下減壓干燥即得4-溴-2-氟苯甲醛。
步驟1：在90℃向1?溴?2?氟?4?甲基苯(20.0g，0.10mol)在以吡啶∶水1∶1的比率的溶液分份加入高錳酸鉀(66.0g，0.42mmol)，并將該反應(yīng)混合物在90℃攪拌3h。使獲得的反應(yīng)混合物達到室溫并通過硅藻土墊過濾。用3N氫氧化鈉(500mL)和水(400mL)洗滌該硅藻土墊。然后在減壓下去除乙醇，而殘余物用6N鹽酸酸化(pH＝2)以獲得白色沉淀物。過濾所獲得的沉淀物并干燥以獲得作為白色固體的4?溴?3?氟?苯甲酸(17.0g，73％)。
步驟2：在冰溫向硼氫化鈉(10.4g，0.27mol)在四氫呋喃(200mL)中的溶液加入三氟化硼乙醚配合物(borontrifluorideetherate)(44.3mL，0.36mol)，接著加入在THF(200mL)中的4?溴?3?氟?苯甲酸(10.0g，0.04mol)。在室溫下攪拌該混合物2h。用甲醇淬滅獲得的反應(yīng)混合物并在減壓下去除甲醇。在蒸發(fā)甲醇后獲得的殘余物用乙酸乙酯(1.0L)稀釋、用水(700mL)洗滌、用硫酸鈉干燥并濃縮以獲得作為灰白色固體的(4?溴?3?氟?苯基)?甲醇(7.9g，84％)。
步驟3：在室溫向(4?溴?3?氟?苯基)?甲醇(7.9g，38.5mmol)在二氯甲烷(160.0mL)的溶液中加入乙酸鈉(940mg，11.5mmol)，接著加入氯鉻酸吡啶(10.8g，50.0mmol)。該反應(yīng)混合物在室溫在光保護下攪拌2h。用乙酸乙酯(1.0L)稀釋所得的反應(yīng)混合物并通過硅藻土墊過濾。所獲得的濾液用碳酸氫鈉水溶液(600mL)、水(600mL)洗滌并用硫酸鈉干燥。在將溶劑蒸發(fā)后所獲得的粗產(chǎn)物進一步通過柱色譜法純化以獲得作為白色固體的4?溴?2?氟苯甲醛(5.0g，63％)。
[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201180034580.0用于制備4-溴代-2-甲氧基苯甲醛的方法
[2][中國發(fā)明]CN201080039648.X組蛋白去乙?；敢种苿?/p>