288-36-8 / 1H-1,2,3-三氮唑的制備方法有哪些

概述

1H-1,2,3-三氮唑是一種很重要的醫(yī)藥中間體，它是合成抗生素側(cè)鏈的連接物，又是許多抗生素（如β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素）不可缺少的中間體。用于藥物、殺菌劑等領(lǐng)域，合成多種復(fù)雜的化合物。

理化性質(zhì)

一般室溫是液體，無(wú)色液體，放置一段時(shí)間是淡紅色的，低溫15度以下轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w.密度(25℃)：1.192g/ml;熔點(diǎn)：23-25℃；沸點(diǎn)：203℃；閃點(diǎn)：225°F。

制備方法

1.以芐基氯、疊氮化鈉、乙炔氣體為原料，以銅催化下環(huán)加成為關(guān)鍵反應(yīng)制備得1-芐基-1,2,3-三唑中間體，該中間體在鈀/碳催化氫化下合成 1H-1,2,3-三氮唑，總產(chǎn)率為70%。該方法反應(yīng)條件溫和，三廢排放少。

（1）芐基疊氮的合成 稱(chēng)取氯化芐12.6g(0.1mol)于250mL單口圓底燒瓶中，再加入100mLDMSO，20mL水。加入攪拌子，外置水浴。啟動(dòng)攪拌，加入NaN313.0g(0.2mol)，室溫?cái)嚢?4h。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用石油醚提取(30mL×4)，合并有機(jī)相，然后將有機(jī)相用50mL水洗滌兩次，再用30mL飽和食鹽水洗滌一次。無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾除去干燥劑，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸去石油醚，得無(wú)色油狀液體12.1g，產(chǎn)率91%。該產(chǎn)物未經(jīng)任何純化即可應(yīng)用于下一步反應(yīng)中。

（2）1-芐基-1,2,3-三唑的合成 稱(chēng)取芐基疊氮6.65g(0.05mol)于100mL磨口圓底燒瓶中，然后依次加入2.02gEt3N(0.02mmol)，50mL乙腈和0.95gCuI(0.005mol)，放入攪拌子，安裝三通閥。通過(guò)三通閥用氮?dú)饬髋懦w系中的空氣，然后將三通閥連接到乙炔氣袋上，用乙炔氣體替換氮?dú)?，室溫?cái)嚢?4h。反應(yīng)結(jié)束后抽濾，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫出溶劑，然后再次倒入20ml乙醚，砂芯漏斗抽濾，將淺黃色濾液減壓脫出溶劑，即可得到標(biāo)題化合物7.08g，產(chǎn)率89%。未經(jīng)任何純化即可直接應(yīng)用于下一步反應(yīng)中。如需得到純品，可以柱層析純化，洗脫劑為石油醚/乙酸乙酯(3:1)。收集流出液，可得白色固體。

（3）1H-1,2,3-三氮唑的合成 稱(chēng)取1-芐基-1,2,3-三唑6.36g(0.04mol)于100mL高壓釜中，加入冰乙酸40mL，加入5%鈀碳0.6g，用氫氣置換三次，在7atm，100℃下加熱5h。冷卻至室溫，將反應(yīng)液從釜中壓出，過(guò)濾，循環(huán)水泵減壓下蒸出溶劑，得淺黃色油狀物，油泵真空蒸餾，收集餾分，得2.41g無(wú)色油狀液體，收率87%。

圖1為1H-1,2,3-三氮唑的合成的反應(yīng)方程式1

2.以苯并三氮唑?yàn)樵?以高錳酸鉀為氧化劑,水為溶劑在105℃下氧化,以66.7%的收率制得1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸,然后微波脫羧制得1H-1,2,3-三氮唑,總收率達(dá)到64.7%。

（1）1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸的制備 將6.7 g苯并三氮唑(0.0563 mol)溶于200 mL水中,加熱至105 ℃ ,慢慢滴加含50 g KMnO4(0.317 mol)的飽和水溶液,控制滴加速度,使反應(yīng)液保持恒沸,滴加完畢,回流,TLC監(jiān)測(cè),待反應(yīng)完全,再滴加w(H2O2)= 30%的雙氧水和過(guò)量的KMnO4反應(yīng)至溶液紫色完全褪去,抽濾。濾液濃縮至130 mL,向濃縮液中加入濃鹽酸30 mL,靜置過(guò)夜,析出白色固體,過(guò)濾,將所得固體干燥得產(chǎn)品1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸5.8 g(收率66.7%)。

（2）1H-1,2,3-三氮唑的合成 向含3.0 g 1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸(0.0191mol)的50 mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中,加入催化劑銅粉,升溫至150℃ ,TLC監(jiān)測(cè),待反應(yīng)6 h后冷卻至室溫,過(guò)濾,濾餅用DMF洗滌3次,合并DMF,減壓分餾后得無(wú)色液體0.86 g(收率65%),冷凍后得白色固體產(chǎn)品1H-1,2,3-三氮唑。

（3）微波法合成1H-1,2,3-三氮唑 將3.0 g 1H-1,2,3-三氮唑-4,5-二羧酸(0.0191mol)加入50 mL DMF溶液中,再加入催化劑銅粉,然后加入微波反應(yīng)器中于680 W下加熱反應(yīng),TLC監(jiān)測(cè),反應(yīng)完全(6 min)后,按1.2.2節(jié)處理,得產(chǎn)物1.28 g(收率97%)。

圖2為1H-1,2,3-三氮唑的合成的反應(yīng)方程式2

3.以水合肼，鹽酸羥胺，乙二醛為原料，經(jīng)肟化、腙化、脫乙?；确磻?yīng)進(jìn)行制備。

（1）單肟腙的合成 反應(yīng)式： C2H2O2 + NH2NH2?H2O + NH2OH?HCl → C2H5N3O 反應(yīng)步驟： 首先將23.5g85%的水合肼倒入三口瓶中，然后在0℃左右將27.8g的鹽酸羥胺慢慢加入到燒瓶中，因?yàn)楫?dāng)鹽酸羥胺加入時(shí)，會(huì)放熱的，所以必須控制加入的速度，使瓶?jī)?nèi)溫度不超過(guò)5℃。當(dāng)加完鹽酸羥胺后，繼續(xù)控制釜內(nèi)溫度0℃左右，滴加58g40%乙二醛，最后升溫至10-15℃下反應(yīng)6小時(shí)。 將反應(yīng)后得到的料液用乙酸乙酯（1：1，v/v）萃取3-5次，得單肟腙的乙酸乙酯溶液，接著將乙酸乙酯溶液減壓濃縮，后加入甲苯沉淀出單肟腙。將其烘干得到19g（得率54.6%），進(jìn)行下一步反應(yīng)。

（2）肟酰腙的合成 反應(yīng)式： C2H5N3O+C4H6O3→C4H7N3O2+CH3COOH 反應(yīng)步驟： 將上反應(yīng)得到的19g單肟腙投入到三口燒瓶?jī)?nèi)，加入乙酸乙酯76g，等溶解后，過(guò)濾少量不溶物。將濾液重新放入燒瓶?jī)?nèi)，控制釜內(nèi)溫度30℃以下，滴加20.3g醋酐，等滴加完后，繼續(xù)保持溫度25-30℃反應(yīng)5小時(shí)，后過(guò)濾出肟酰腙待用，烘干得18.6g（得率66%）。

（3）雙酰肟腙的合成 反應(yīng)式： C4H7N3O2+C4H6O3→C4H5N3O 反應(yīng)步驟： 將18.6g肟酰腙投入三口燒瓶中,加入55.8g乙酸乙酯并攪拌,控制溫度在90℃左右,滴加14.7g醋酐,等滴加完后,控制溫度在90℃下反應(yīng)3小時(shí),后冷卻到室溫,過(guò)濾,濾液待用。

（4）三氮唑的合成 反應(yīng)式： C4H5N3O+CH3OH→C2H3N3+CH3COOCH3 反應(yīng)步驟： 在裝有攪拌的三口燒瓶中投入上步反應(yīng)后的濾液,用滴液漏斗滴加無(wú)水甲醇44.6g,其滴加溫度不超過(guò)10℃,在滴加完后繼續(xù)保持10℃下反應(yīng)4.5小時(shí),所得到的反應(yīng)液經(jīng)減壓蒸餾得1H-1,2,3-三氮唑。

圖3為1H-1,2,3-三氮唑的合成的工藝流程

4.以對(duì)甲苯磺酰肼為原料，通過(guò)環(huán)合反應(yīng)一步制得1H-1,2,3-三氮唑。

（1）對(duì)甲苯磺酰肼的制備 在250ml三頸瓶中加入60g對(duì)甲苯磺酰氯，110ml四氫呋喃，攪拌溶解。用冰水冷卻至10℃時(shí)開(kāi)始滴加40ml85%水合肼，滴加過(guò)程中控制反應(yīng)溫度為10-1510℃。滴完后繼續(xù)反應(yīng)15min。用分液漏斗除去下層，上層各用20ml飽和氯化鈉溶液洗二次，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，用10ml四氫呋喃洗滌固體。濾液在攪拌下加入120ml石油醚，冰箱中放置過(guò)夜，析出大量固體，減壓抽濾，收集固體，固體用40ml石油醚洗滌，烘干得固體56g.

（2）1H-1,2,3-三氮唑的制備 反應(yīng)瓶中加入乙醇160ml、對(duì)甲苯磺酰肼20g(0.11mol)乙二醛溶液32ml(0.28mol)，通入NH3 2h，繼續(xù)反應(yīng)20h，停止反應(yīng)，減壓過(guò)濾除去固體，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，減壓蒸餾，收集81-84/1.03kPa的餾份，冷凍后固化，得白色固體5.4g，收率為73%。

圖3為1H-1,2,3-三氮唑的合成的反應(yīng)方程式3

【應(yīng)用】　

他唑巴坦中間體！合成抗生素側(cè)鏈的連接物，又是許多抗生素（如β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素）不可缺少的中間體。用于藥物、殺菌劑等領(lǐng)域，合成多種復(fù)雜的化合物。

【主要參考資料】

[1]吳祿勇,王克克,陳昱學(xué),宋鑫明.1H-1,2,3-三氮唑的合成改進(jìn)[J].廣東化工,2012,39(10):6-7.

[2]潘海龍.1H-1,2,3-三氮唑的合成[J].化學(xué)工程與裝備,2012(09):12-13+54.

[3]徐衛(wèi)良,李云政,張青山,朱鶴孫.微波法合成1H-1,2,3-三氮唑[J].精細(xì)化工,2003(10):628-629.

[4]姜紅梅.1H-1,2,3-三氮唑的合成[J].浙江化工,2003(08):15.