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提起1,2,3-三氮唑，估計(jì)但凡和有機(jī)化學(xué)，藥物化學(xué)工作沾邊的朋友都對這個可愛的結(jié)構(gòu)并不陌生。為什么說是可愛的結(jié)構(gòu)呢？因?yàn)?，做這個結(jié)構(gòu)的反應(yīng)有一個美妙的名字“點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)”。這個炔基和疊氮在金屬催化下的1,3-偶極環(huán)和反應(yīng)具有區(qū)域選擇性好，反應(yīng)速率快，不受水氧影響，定量完成反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。正因如此，1,2,3-三氮唑可以稱得上是非常好用的連接鏈模塊被廣泛應(yīng)用于連接各種功能分子片段。在藥物化學(xué)研究中，1,2,3-三氮唑除了作為連接鏈出現(xiàn)在各種活性分子當(dāng)中，還有一個重要角色，那就是可以作為生物電子等排體。
生物電子等排體(bioisosteres)是一個經(jīng)典的藥物化學(xué)概念，最早可追溯到1919年Irving Langmuir提出的等排體(isosterism)概念，隨后其含義被不斷的拓展，已經(jīng)成為突破原研專利進(jìn)行骨架躍遷和仿制創(chuàng)新的有效武器，廣泛出現(xiàn)在多種上市藥物當(dāng)中。1,2,3-三氮唑作為生物電子等排體應(yīng)用于活性化合物開發(fā)主要體現(xiàn)在以下幾個方面：
1,4-二取代三氮唑在空間取向上和酰胺鍵具有一定的相似性；三氮唑的C-4原子具有親電性，該C-H鍵上的氫具有一定的氫鍵供體性質(zhì)；N-3的孤對電子又可以扮演氫鍵受體的角色。從氫鍵供體/受體性質(zhì)上講，1,4-二取代三氮唑也具有了酰胺鍵的類似性質(zhì)。因此，三氮唑用作Z-trans-酰胺鍵等排體的例子有很多。
由于某些酯鍵在體內(nèi)可被酯酶代謝，因此在結(jié)構(gòu)優(yōu)化中酯鍵往往是需要優(yōu)化的結(jié)構(gòu)片段。這其中就有用三氮唑代替羧酸酯的成功案例。三氮唑用作羧酸等排體的案例還是比較少的，但也不乏有羥基取代三氮唑替換羧酸的應(yīng)用實(shí)例。
從結(jié)構(gòu)特點(diǎn)上來看，三氮唑結(jié)構(gòu)是一種平面的二價片段具有很強(qiáng)的剛性，因此可用于替換一些剛性結(jié)構(gòu)還可起到一定的構(gòu)象限制作用。在這一應(yīng)用中，最為常見的是三氮唑被用于替換雙鍵，以克服雙鍵在體內(nèi)容易分解異構(gòu)化等缺點(diǎn)。
這個應(yīng)用就不用多說了，大家都是雜環(huán)，環(huán)系體積，電子云分布，氫鍵供體/受體性質(zhì)都有很多相似之處。三氮唑替換其他五元雜環(huán)的案例可說是比比皆是。
完善結(jié)構(gòu)缺陷，突破專利保護(hù)是藥物化學(xué)工作者的重要工作內(nèi)容。大家總會絞盡腦汁去想哪些結(jié)構(gòu)有活性又好合成，還能克服現(xiàn)有結(jié)構(gòu)缺陷，最好還能突破專利保護(hù)范圍。這時候，請不要忘記還有1,2,3-三氮唑這么個結(jié)構(gòu)，它不但簡便易得，而且在結(jié)構(gòu)優(yōu)化中大有用武之地。您要問好用不好用啊，嘿嘿，誰用誰知道！
1. Bioisosteres in Medicinal Chemistry, First Edition. Edited by Nathan Brown.
2. The 1,2,3-triazolering as a bioisostere in medicinal chemistry. Drug Discov Today (2017), https://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2017.05.014