35375-74-7 / 5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺的制備

背景及概述

有機(jī)氟化合物，是有機(jī)化合物分子中與碳原子連接的氫被氟取代的一類元素有機(jī)化合物。分子中全部碳-氫鍵都轉(zhuǎn)化為碳 -氟鍵的化合物稱全氟有機(jī)化合物，部分取代的稱單氟或多氟有機(jī)化合物。含氟化合物具有較高的膜滲透性、抗代謝穩(wěn)定性及與脂膜的親和力、熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性等特點，被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥中。含氟農(nóng)藥的高選擇性高適性、高附加值、低成本、低毒、低殘留、對環(huán)境友好等優(yōu)點，符合當(dāng)代農(nóng)藥發(fā)展的趨勢。近十年來，國際上新開發(fā)的化學(xué)農(nóng)藥中含氟農(nóng)藥占比40%左右，但我國生產(chǎn)的200多種農(nóng)藥品種中含氟農(nóng)藥僅占8%左右，且產(chǎn)量低、品種單一，與世界先進(jìn)農(nóng)藥的差距很大。氟化學(xué)品是人們開發(fā)的熱點，含氟農(nóng)藥也是人們開發(fā)的關(guān)注點。5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺是一種具有較高應(yīng)用價值的含氟芳香類有機(jī)化合物，是生產(chǎn)一些農(nóng)藥的關(guān)鍵中間體。

制備

我們以5-氯-2-硝基苯胺為原料，經(jīng)碘代、乙?；Ｗo(hù)、三氟甲基化和脫乙酰化4步反應(yīng)，以較高收率得到了5-氯-2-硝基-4-（三氟甲基）苯胺中間體。經(jīng)過不斷摸索，三氟甲基化這一步收率可高達(dá)78%。5-氯-2-硝基-4-（三氟甲基）苯胺的合成主要包括：碘代、乙?；Ｗo(hù)、三氟甲基化和脫乙酰化4步反應(yīng)[1]，合成路線如圖1所示。

圖1 5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺合成路線圖

5-氯-2-硝基-4-碘苯胺的合成

在2L三口燒瓶中，將68.58g（270mmoL）碘單質(zhì)和83.7g（270mmoL）硫酸銀溶解在1.5L無水乙醇溶液中，反應(yīng)液攪拌冷卻到0～5℃。39.15g（270mmoL）5-氯-2-硝基苯胺快速加入到此反應(yīng)液中，加入過程中反應(yīng)溫度保持在0～5℃，隨后緩慢升至室溫，反應(yīng)1h。TLC（石油醚∶乙酸乙酯＝1∶8）跟蹤原料消失，加水（250mL）淬滅，乙酸乙酯萃?。?×250mL）。有機(jī)相通過飽和的硫代硫酸鈉溶液（35.6%）洗滌（3×300mL），無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，粗產(chǎn)品（大約80g）經(jīng)柱層析純化（梯度洗脫程序：石油醚，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶10），洗脫劑放置在常溫環(huán)境下，蒸發(fā)濃縮得到白色固體71.7g（產(chǎn)率98%）。

5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙酰胺的合成

在2L的三口燒瓶中，將54.2g（200mmoL）5-氯-2-硝基-4-碘苯胺和55.3mL（400mmoL）三乙胺溶解在1.5L干燥的二氯甲烷溶液中，反應(yīng)液攪拌冷卻到0～5℃。17.1mL（240mmoL）乙酰氯緩慢滴加至化合物Ｃ的合成在2L的三口燒瓶中，將54.2g（200mmoL）化合物Ａ和55.3mL（400mmoL）三乙胺溶解在1.5L干燥的二氯甲烷溶液中，反應(yīng)液攪拌冷卻到0～5℃。17.1mL（240mmoL）乙酰氯緩慢滴加至干燥，蒸發(fā)濃縮得到化合物Ｂ白色固體60.0g（收率96%）。在1L的三口燒瓶中，將5-氯-2-硝基-4-碘苯乙酰胺31.3g（100mmoL）、六甲基磷酰三胺89.5g（500mmoL）和碘化亞銅29.2g（150mmoL）溶解在0.6L干燥的二甲基甲酰胺溶液中，在室溫和氮氣保護(hù)下，氟磺?；宜峒柞?3.6mL（500mmoL）緩慢滴加至反應(yīng)液中。滴加完畢后，反應(yīng)液溫度升至80℃，反應(yīng)24h。TLC（石油醚∶乙酸乙酯＝1∶10）跟蹤原料消失，降至室溫后加入乙酸乙酯300mL，硅藻土過濾，水洗滌（3×300mL）。有機(jī)相通過飽和氯化鈉溶液洗滌（3×200mL），無水硫酸鈉干燥，粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化（梯度洗脫程序：石油醚，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶8），洗脫劑放置在常溫環(huán)境下，蒸發(fā)濃縮得到淡黃色固體5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙酰胺20g（產(chǎn)率78%）。

5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺合成

在500mL三口燒瓶中，將5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙酰胺12.75g（50mmoL）溶解在200mL無水乙醇溶液中，室溫下加入6ｍｏL(fēng)·L-1的鹽酸100mL（600mmoL），反應(yīng)液加熱回流3h，隨后緩慢降至室溫。TLC（石油醚∶乙酸乙酯＝1∶7）跟蹤原料消失，反應(yīng)液在低溫下蒸發(fā)濃縮得到棕色固體5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺11.2g（產(chǎn)率90%）。

反應(yīng)條件的優(yōu)化

對第三步三氟甲基化的反應(yīng)原料和添加劑的量等進(jìn)行優(yōu)化，并最終確定5-氯-2-硝基-4-（三氟甲基）苯胺第三步合成的反應(yīng)條件。

添加劑的量對反應(yīng)的影響

由實驗結(jié)果可知，當(dāng)六甲基磷酰三胺（HＭＰＡ）的量增加到500mmoL時，產(chǎn)物收率達(dá)到78%。六甲基磷酰三胺的量繼續(xù)增加，產(chǎn)物收率沒有明顯變化。碘化亞銅的量增加到150mmoL時，產(chǎn)物收率達(dá)到78%，碘化亞銅的量繼續(xù)增加，產(chǎn)物收率沒有明顯變化。因此添加劑的優(yōu)化條件是：六甲基磷酰三胺（500mmoL），碘化亞銅（150mmoL）。三氟甲基化試劑的量對反應(yīng)的影響由實驗結(jié)果可知，當(dāng)氟磺?；宜峒柞サ牧吭黾拥?00mmoL時，產(chǎn)物收率達(dá)到78%。氟磺?；宜峒柞サ牧坷^續(xù)增加，產(chǎn)物收率趨于穩(wěn)定。因此三氟甲基化試劑的優(yōu)化條件是：氟磺酰基二氟乙酸甲酯（500mmoL）。

結(jié)論

以5-氯-2-硝基苯胺和單質(zhì)碘為原料，通過碘代、乙酰化保護(hù)、三氟甲基化和脫乙?；磻?yīng)4步反應(yīng)合成農(nóng)藥中間體5-氯-2-硝基-4-（三氟甲基）苯胺，該方法具有以下突出特點：①原料廉價易得；②反應(yīng)條件溫和易控；③反應(yīng)體系簡單，中間體易于分離純化；④單步收率高，總收率中等，具有潛在的開發(fā)應(yīng)用價值。

參考文獻(xiàn)

[1] JESCHKEP.The uniquerole of fluorine in the design of activeing redients for moderncorp protection.[J]