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加巴噴丁(Gabapentin)，商品名Neurotin，化學(xué)名1-(甲氨基)環(huán)己烷乙酸，其分子結(jié)構(gòu)與γ-氨基丁酸(GABA)類似，最早由美國Warner-Lambert公司研發(fā)成功，1993年首次在英國作為一種抗癲癇輔助藥物上市，并于次年獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)在美國上市。隨后在臨床研究中發(fā)現(xiàn)加巴噴丁對(duì)多種慢性疼痛也具有顯著療效，同時(shí)具有不經(jīng)肝代謝，不良反應(yīng)小，順應(yīng)性好等原因，2002年FDA批準(zhǔn)將其用于治療神經(jīng)病理性疼痛，但迄今為止，有關(guān)其抗癲癇及鎮(zhèn)痛作用的確切機(jī)制還尚不完全清楚。自其上市以來，世界總銷售額連續(xù)攀升，并占抗癲藥市場(chǎng)的較大份額，仍具有上升的趨勢(shì)。加巴噴丁化合物專利已到期，許多國家開展了對(duì)該產(chǎn)品的價(jià)值研究，全球的原料藥需求量居高不下，具有廣闊的開發(fā)前景。
一種高純度加巴噴丁的制備方法，包括以下步驟：
1)、2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮在強(qiáng)酸或者強(qiáng)酸水溶液中加壓至0.1～5MPa回流酸解1～ 8小時(shí)，然后于冰水浴中攪拌2～4小時(shí)；抽濾，分別得加巴噴丁強(qiáng)酸鹽和酸解母液；2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮與強(qiáng)酸的摩爾比為1∶1～20；
2)、將酸解母液用于套用制備加巴噴丁強(qiáng)酸鹽：
在上述步驟所得的酸解母液中補(bǔ)加強(qiáng)酸后，與2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮加壓至0.1～ 5MPa回流酸解1～8小時(shí)，然后于冰水浴中繼續(xù)攪拌2～4小時(shí)；抽濾，再次分別得加巴噴丁強(qiáng)酸鹽和酸解母液；2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮的摩爾量與補(bǔ)加強(qiáng)酸的摩爾量和酸解母液中強(qiáng)酸的摩爾量之 和的比值為1∶1～20；即，在上述步驟所得的酸解母液中補(bǔ)加強(qiáng)酸后，所得的強(qiáng)酸的總摩爾量與2-氮雜-螺 [4，5]-3-癸酮的摩爾量的比值為1～20∶1；
3)、重復(fù)上述步驟2)1～5次，或者一直重復(fù)上述步驟2)直至經(jīng)測(cè)定所得的酸解母 液中強(qiáng)酸的質(zhì)量含量低于18％時(shí)，就進(jìn)入下述步驟4)；(即，不再套用此酸解母液)；
4)、合并上述所有步驟所得的加巴噴丁強(qiáng)酸鹽，制備加巴噴丁粗品，依次進(jìn)行以下步驟：
A、在加巴噴丁強(qiáng)酸鹽中加入純化水，升溫至30～70℃從而使加巴噴丁強(qiáng)酸鹽溶解；所述加巴噴丁強(qiáng)酸鹽與水的質(zhì)量比為1∶0.5～2.5；
B、加入作為脫色劑的活性炭，于30～70℃保溫?cái)嚢?.2～1h，從而實(shí)現(xiàn)脫色處理；所述脫色劑與加巴噴丁強(qiáng)酸鹽的質(zhì)量比為1％～8％；
C、抽濾，在所得的濾液中加入有機(jī)溶劑，先用堿調(diào)pH至中性，然后于冰水浴中攪拌保溫2～4h；
D、對(duì)步驟C所得的中和反應(yīng)所得物進(jìn)行抽濾，用有機(jī)溶劑淋洗濾餅，得到加巴噴丁 粗品；
5)、將加巴噴丁粗品溶于低級(jí)醇的水溶液中，經(jīng)減壓蒸除(少量的低級(jí)醇與水的混合溶劑，即低級(jí)醇的水溶液)和重結(jié)晶，得到加巴噴丁。
加巴噴丁抗驚厥作用的機(jī)制尚不明確，但動(dòng)物試驗(yàn)提示，與其他上市的抗驚厥藥物相似，加巴噴丁可抑制癲癇發(fā)作。小鼠和大鼠最大電休克試驗(yàn)、苯四唑癲癇發(fā)作試驗(yàn)以及其他動(dòng)物試驗(yàn)（如遺傳性癲癇模型等）結(jié)果提示，加巴噴丁具有抗癲癇作用，但這些癲癇模型與人體的相關(guān)性尚不清楚。
加巴噴丁在結(jié)構(gòu)上與神經(jīng)遞質(zhì)GABA相關(guān)，但不與GABA受體產(chǎn)生相互作用，它既不能代謝轉(zhuǎn)化為GABA或GABA激動(dòng)劑，也不是GABA攝取或降解的抑制劑。放射性配體結(jié)合試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁濃度達(dá)到100μM時(shí)，對(duì)許多常見受體位點(diǎn)無親和力，包括苯二氮卓受體、谷氨酸受體、NMDA受體、quisqualate受體、海人草酸受體、番木鱉堿-不敏感性或-敏感性的氨基乙酸受體、α1、α2或β受體、腺苷A1或A2受體、M或N受體、多巴胺D1或D2受體、H1受體、5-羥色胺S1或S2受體、阿片μ，δ或k受體、尼群地平或地爾硫卓標(biāo)記的電壓敏感鈣通道位點(diǎn)、蛙毒素A 20-α-苯甲酸鹽標(biāo)記的電壓敏感的鈉通道位點(diǎn)。由于在評(píng)價(jià)藥物對(duì)NMDA受體作用的幾個(gè)常用試驗(yàn)所得出的結(jié)果是相反，故目前尚無任何關(guān)于加巴噴丁對(duì)NMDA受體作用的統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。
體外研究顯示加巴噴丁在大鼠腦內(nèi)的結(jié)合位點(diǎn)分布于新皮層和海馬，其高親和力的結(jié)合蛋白被證實(shí)為電壓激活鈣通道的輔助亞單位，相關(guān)功能尚未闡明。
1.皰疹感染后神經(jīng)痛：用于成人皰疹后神經(jīng)痛的治療。
2.癲癇：用于成人和12歲以上兒童伴或不伴繼發(fā)性全身發(fā)作的部分性發(fā)作的輔助治療，也可用于3～12歲兒童的部分性發(fā)作的輔助治療。
[1] CN201110379862.6 高純度加巴噴丁的制備方法
[2] 加巴噴丁膠囊說明書