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【背景及概述】[1][2]
尿囊素既是尿素的衍生物，又是尿素的復(fù)合物，是一種重要的精細(xì)化工產(chǎn)品和尿素深加工產(chǎn)品，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)和輕化工領(lǐng)域，因最早被發(fā)現(xiàn)于牛的尿囊液中而得名。據(jù)文獻(xiàn)報道，尿囊素廣泛存在于自然界，如牛的尿囊液、胎兒的尿以及除人和類人猿以外的其他所有哺乳動物的尿囊液中都含有尿囊素。在一些植物體中，如煙草籽、麥種、甜菜、藥用倒提壺草、紫藤花及紫草科中的雛菊根中也含有尿囊素。它的應(yīng)用研究，尤其是在生物激素領(lǐng)域的應(yīng)用研究已有突破性進(jìn)展。尿囊素由于應(yīng)用廣泛，因而需求量逐年增加，國外在40 年代就出現(xiàn)了用化學(xué)方法合成尿囊素。但直到70 年代末80 年代初，日本和西德才將其付諸于工業(yè)化生產(chǎn)。國內(nèi)尿囊素的開發(fā)起步較晚，70 年代末才開始從事研究開發(fā)。目前國內(nèi)只有幾家實(shí)現(xiàn)了中試或批量生產(chǎn)。由于生產(chǎn)廠家少，市場極緊俏。尿囊素作為一種兩性化合物，尿囊素不僅是堿性化合物，而且是一種弱酸，同時對于酸式鹽化合物來說也可作為弱堿。所以，尿囊素可與許多物質(zhì)生成金屬鹽和加合物。這些金屬鹽和加合物不僅保持尿囊素的本身性質(zhì)，而且也不喪失被加成之物質(zhì)的固有性質(zhì)，所以，尿囊素應(yīng)用非常廣泛。
【理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)】[1]
尿囊素(allantoin)，化學(xué)名稱是1 -脲基間二氮雜茂二酮-〔2，4〕；乙醛酰四氮雜戊環(huán)脲二酮；(2，5 -二惡茂-4 -間二氮戊環(huán)基)尿素；5 -脲基海因，屬于咪唑類雜環(huán)化合物，分子式為C4H6N4O3 ，分子量為158.12。尿囊素是一種介于無色和白色的晶體或晶體粉末，無嗅無味，熔點(diǎn)范圍220～238 ℃，不溶于冷水、乙醇、乙醚及氯仿，可溶于熱水、稀乙醇及丙三醇，飽和水溶液呈微酸性，pH =6 ，在pH =4～9 的水溶液中能保持穩(wěn)定，在非水溶劑及干燥空氣中也穩(wěn)定，即使在80～90 ℃下受熱30 min 也仍無變化，但經(jīng)不起高溫、強(qiáng)堿、長時間煮沸和日光曝曬。尿囊素存在異構(gòu)體。
【質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)】[1]
國內(nèi)外產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如下：
【作用機(jī)理】[3]
尿囊素具有促進(jìn)皮細(xì)胞生長，使傷口迅速愈合的作用。用作抗?jié)兯?，用于消化道潰瘍及炎癥。又能軟化角質(zhì)素，使皮膚保持水分、滋潤和柔軟 ，是化妝品的特效添加劑。因?yàn)榫哂斜芄?、殺菌防腐、止痛、除臭、抗氧化作用，因此是日用化工產(chǎn)品，美容化妝品如雀斑霜、香波、肥皂、牙膏、收斂液、抗汗除臭洗劑等的添加劑。尿囊素為保濕劑，角質(zhì)促成劑。存在于紫草科植物的根中及牛的尿囊液中，現(xiàn)多人工合成，能增加皮膚角質(zhì)細(xì)胞黏合質(zhì)的汲濕能力，也能直接作用于角蛋白分子，促使角質(zhì)蛋白結(jié)合水的能力增加，吸收更多的水分，起到滋潤皮膚、保護(hù)頭發(fā)的作用。同時也使角質(zhì)蛋白分散、鱗屑離解、脫落，使皮膚變得光滑柔軟。有報道0。2%尿囊素的角質(zhì)離解和潔化活性和10%～20%尿素相等。但沒有尿素的刺激性。尿囊素兼有局部麻醉作用。能對刺激物起到緩和作用，達(dá)到止癢的效果。還有刺激上皮增生，促進(jìn)肉芽組織的生長，促進(jìn)傷口愈合的作用。目前廣泛用于化妝品膏霜、乳液、精華液中。
【應(yīng)用】[1]
1. 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用
尿囊素是尿基海因，其尿素部分對皮膚作用的病理觀察表明，主要改變?yōu)榻琴|(zhì)層的退行性變，區(qū)域性角質(zhì)膨脹增厚，表皮棘細(xì)胞內(nèi)水腫及出現(xiàn)裂隙，真皮膠原纖維輕度退行性變，說明其有使角質(zhì)層溶解變性以及增加皮膚水分的作用。表皮角質(zhì)層的攝水能力主要依靠連接角化細(xì)胞的非角蛋白的電子致密的接合劑基質(zhì)，而角蛋白本身對皮膚的整個濕度作用較小。
尿囊素滋潤皮膚是由于它能增加和促進(jìn)接合基質(zhì)的水合能力，還能作用于角蛋白，使其結(jié)合水的能力增加，使皮膚變得光滑、滋潤和柔韌。在紙層分析法研究尿囊素和氯化羥尿囊酸鋁的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，它們可以松懈正常與病理的角質(zhì)層，釋放出易溶性非角蛋白的水份及更多的游離氨基酸。尿囊素的尿素部份還有抗霉菌和抗細(xì)菌的作用。文獻(xiàn)報道2 %，5 %，10 %的尿素均能抑制管內(nèi)石膏樣癬菌和絮狀表皮癬菌；平碟紙片法實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)10 %～ 60 %尿素之紙片能抑制金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌的生長。尿囊素的海因部份與巴比妥(barbituirit acid)相似，有鎮(zhèn)痛、麻醉抗刺激物作用。由于它對刺激物的中和及解毒能安撫皮膚，因而它被認(rèn)為有抗刺激物和麻醉作用。尿囊素又是尿酸的衍生物，實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，它具有角質(zhì)松解、水合、麻醉鎮(zhèn)痛、抗刺激物、促進(jìn)上皮生長、消炎、抑菌等作用。1937 年Kaplan 用尿囊素治療外科慢性潰瘍，發(fā)現(xiàn)在壞死組織上、促進(jìn)肉芽組織的生長和傷口愈合等方面療效顯著。1962 年Cahen 及其同事首先用尿囊素羥基鋁鹽治療實(shí)驗(yàn)動物的胃潰瘍，獲得顯著療效，其后在歐美，尤其在日本有許多用于臨床獲得滿意療效的報告。1976 年，我國新研制的復(fù)方尿囊素片用于胃和十二脂腸潰瘍等有良好的療效。
目前，尿囊素正作為外用制劑廣泛用于皮膚科臨床，為手足皸裂、魚鱗病、銀屑病、多種角化性皮膚病、擴(kuò)創(chuàng)和清潔創(chuàng)面及消化性潰瘍的治療提供了新的有效途徑。如采用2 %尿囊素治療毛囊角化病、掌跖角皮癥、剝脫性角化松解癥，其療效優(yōu)于30 %尿素。用1 %尿囊素霜與6101 霜(單純霜)作對照，治46 例魚鱗病和角化性皮膚病，結(jié)果發(fā)現(xiàn)1 %尿囊素霜療效明顯優(yōu)于6101 霜，而0。1 %維甲酸霜或軟膏對魚鱗病無效。另據(jù)日本專利報道，尿囊素被用作糖尿病、肝硬化癥及癌癥治療劑的重要成分，還可用于治療骨髓炎等。
2. 在輕化工方面的應(yīng)用
尿囊素是無毒、無臭、無刺激的白色晶體，是一種優(yōu)質(zhì)的化妝品原料，可直接作為高檔化妝品的添加劑及其他日用化工品的添加劑(如牙膏、香波、肥皂等)，具有潤膚、保護(hù)組織、親水、吸水和防止水分散失的作用。另外對頭發(fā)有保護(hù)作用，能使頭發(fā)不分叉、不斷發(fā)。能使肌膚、口唇柔軟和富有彈性、光澤，在國外已廣泛使用。由于尿囊素本身為兩性化合物，它能和多種物質(zhì)結(jié)合形成金屬鹽類和加成化合物，而且其所形成的化學(xué)結(jié)合加成產(chǎn)物不破壞各個成分原有的作用。如尿囊素與5 %的對氨基苯甲酸(PABA)結(jié)合，由于PABA 本身能與角質(zhì)層相合成，其作用不致因沐浴與出汗而減弱，如再配以甲克酮等還能減少PABA 的致敏反應(yīng)，有吸收和濾除日光中波長為2800～3200 的紅斑紫外線的功能，是對紫外線范圍的曬斑最有保護(hù)作用和應(yīng)用最廣泛的遮光劑之一，有很好的防止由紫外線引起的皮膚癌的功效。
應(yīng)用尿囊素的衍生物可配制成各種洗劑、粉劑、水溶液、酊劑，頗受歡迎。如alpolygal 撲粉，具有解毒、光滑皮膚、消炎、抑菌等作用。洗發(fā)劑能抗刺激、減少頭皮鱗屑，使頭發(fā)柔潤。又如alcloxa 即氯化羥基尿囊酸鋁，可制成0.2 %～ 0.5 %酊劑，配成收斂香水、刮臉洗濟(jì)、去臭劑、清潔洗劑等。尿囊素及其衍生物在國內(nèi)外應(yīng)用至今尚無發(fā)生皮膚刺激、光敏、過敏反應(yīng)及其它毒副作用的報告，外用安全。它作為美容化妝品的一種重要成分，越來越受重視，有著廣闊的前景。
3.在農(nóng)業(yè)方面的應(yīng)用
尿囊素是一種植物生長調(diào)節(jié)劑，可使小麥、柑桔、水稻、蔬菜、大豆增產(chǎn)，具有固果、催熟等作用，同時又是開發(fā)各種復(fù)肥、微肥、緩釋肥及稀土肥料必不可少的原料。例如據(jù)有關(guān)資料介紹，大豆在生育過程中，分營養(yǎng)生長和生殖生長。所謂營養(yǎng)生長，就是由普通的氮肥中吸收氮素，而促進(jìn)莖和葉的生長；所謂生殖生長，就是由根瘤的固氮系統(tǒng)，將空氣中的氮素還原，以普通氮形式供給作物，以促進(jìn)開花和結(jié)莢，從而獲得高產(chǎn)。然而，當(dāng)還原型氮素過剩時，大豆為了有效地貯存還原型氮素而生成一種叫尿囊素的有機(jī)氮素化合物。
尿囊素在莖和葉繁茂時期，很少被利用，而向急需大量氮素的大豆莢部轉(zhuǎn)移，并在這里分解利用，以有效地形成大豆種子中的蛋白質(zhì)。尿囊素對于大豆的增產(chǎn)，雖具有決定作用，但在作物內(nèi)的含量是極少的，要人為地控制作物本身所產(chǎn)生的尿囊素的濃度是不可能的，故在大豆的開花期到成熟期噴撒尿囊素，以供大豆的生殖生長的需要，起到生殖生長素的作用，從而達(dá)到大豆增產(chǎn)的目的。我國是一個農(nóng)業(yè)大國，農(nóng)作物總產(chǎn)量達(dá)幾百億斤，如能實(shí)現(xiàn)增產(chǎn)，將是一個可的數(shù)字，對工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、人民生活及對外貿(mào)易都有極其重大的意義。
【制備】[4]
方法1：以晶體乙醛酸和尿素為原料經(jīng)環(huán)化縮合合成了尿囊素?？疾炝巳軇┓N類、混合溶劑摩爾比、催化劑種類、原料摩爾比、反應(yīng)時間對產(chǎn)品收率的影響。結(jié)果表明：溶劑的極性太強(qiáng)或太弱對反應(yīng)都不利，選擇四氫呋喃和乙醇的混合溶液為反應(yīng)溶劑；n(四氫呋喃) ∶n(乙醇)=1 ∶1.5 ，4.4 g 的H2SO4和H3PO4作催化劑(摩爾比1 ∶1)，n(乙醛酸) ∶n(尿素)=1 ∶4 ，反應(yīng)溫度75 ℃、時間4 h 時，尿囊素產(chǎn)率85.4 %，產(chǎn)品純度98.9 %。
方法2：將尿酸與高錳酸鉀在堿性介質(zhì)中經(jīng)氧化反應(yīng)，生成物再與乙酸脫羧反應(yīng)而得，其氧化劑也可選用二氧化鉛、鐵氰化鉀、氧氣、臭氧、二氧化錳、過氧化氫等。反應(yīng)過程如下：
【主要參考資料】
[1] 章茹; 萬義玲; 張定亨. 尿囊素的性質(zhì)與應(yīng)用.南昌大學(xué)學(xué)報 (工科版), 1997, 19.2: 81-87.
[2] 顧文珍; 秦萬章. 尿囊素的作用及其臨床應(yīng)用.新藥與臨床, 1990, 9.4: 232-234.
[3] 最新皮膚科藥物手冊
[4] 裴蕾; 劉福勝; 于世濤. 尿囊素的合成工藝.青島科技大學(xué)學(xué)報: 自然科學(xué)版, 2008, 29.2: 106-109.藝