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癲癇 (epilepsy) 是慢性、反復(fù)發(fā)作性、短暫性腦功能失調(diào)綜合征, 以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癇性發(fā)作 (seizure) 為特征, 是發(fā)作性意識喪失的常見病因。它是一種病因復(fù)雜但臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征, 是僅次于腦血管病的神經(jīng)科第二大疾病。目前全球有超過5 000萬的癲癇患者, 可累及各年齡段人群[1], 流行病學(xué)調(diào)查顯示, 我國癲癇的發(fā)病率為5‰~7‰, 全國現(xiàn)有大約650萬~910萬癲癇患者[2]。癲癇發(fā)病的確切機制目前尚不完全清楚, 可能與腦內(nèi)神經(jīng)元的興奮性異常增高, 或抑制機制過于低下 (如抑制性神經(jīng)遞質(zhì)過度減少) , 或兩者兼有而導(dǎo)致癲癇病灶內(nèi)大腦神經(jīng)元的失控性自發(fā)性異常放電有關(guān)。癲癇的治療手段包括對病因進行針對性治療、藥物治療、外科手術(shù)治療及物理療法等, 但藥物治療目前仍是癲癇治療的主要方法。
臨床上常用的抗癲癇藥物 (anti-epileptic drugs, AEDs) 既包括傳統(tǒng)抗癲癇藥, 也包括近20年國內(nèi)外陸續(xù)研發(fā)上市的新型抗癲癇藥, 如奧卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦等。自1912年苯巴比妥作為第一個抗癲癇藥出現(xiàn)以來到20世紀(jì)80年代, 一線抗癲癇藥物如苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等的陸續(xù)問世, 為癲癇患者的治療作出了重要貢獻。[7]習(xí)慣上, 傳統(tǒng)AEDs是指20世紀(jì)80年代之前出現(xiàn)并應(yīng)用于臨床的AEDs[8], 包括苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸、氯硝西泮、乙琥胺、撲癇酮等。與新型AEDs相比, 傳統(tǒng)AEDs具有療效確切、價格低廉等優(yōu)點, 在臨床上深受醫(yī)患歡迎, 本文現(xiàn)將臨床上常用的傳統(tǒng)AEDs的來源、藥效學(xué)與藥代動力學(xué)特性及不良反應(yīng)等分別作一綜述。
苯妥英鈉 (phenytoin, PHT) 又名大侖丁, 為乙丙酰脲類藥物, 于1908年首次被人工合成, 1937年發(fā)現(xiàn)其抗驚厥活性并作為AEDs應(yīng)用于臨床[16], 由于其療效高、價格低廉, 故迄今為止仍作為一線AEDs在臨床上廣泛應(yīng)用[17]。PHT的抗癲癇機制目前尚不完全清楚, 可能是通過增加細胞的Na+外流, 減少Na+內(nèi)流, 穩(wěn)定神經(jīng)元細胞膜從而減少高頻放電后突觸易化, 該藥的治療量常不引起鎮(zhèn)靜催眠作用。[18]PHT適應(yīng)癥為除典型失神發(fā)作以外的其他類型的癲癇發(fā)作, 主要用于GTCS的治療, 對單純及復(fù)雜部分性發(fā)作、局灶性發(fā)作繼發(fā)的GTCS也有效, 對失神性發(fā)作和肌陣攣發(fā)作療效差, 甚至可能誘發(fā)或加重失神性發(fā)作和肌陣攣發(fā)作。[19]PHT給藥后約70%~90%經(jīng)CYP 2C9代謝, 最重要的次級代謝酶為CYP 2C19, 隨著PHT濃度的不斷升高, CYP 2C19的代謝作用不斷增強, 特別是在CYP2C9飽和后它的作用更加突出。PHT本身也是CYP 2C9、2C19的誘導(dǎo)劑, 因而也可發(fā)生自身誘導(dǎo)作用而降低自身血藥濃度。此外, PHT還是CYP3A4、1A2、2B6的誘導(dǎo)劑, 可以加快經(jīng)這些酶代謝的藥物的體內(nèi)消除過程。[20,21]該藥的血漿蛋白結(jié)合率高達90%, 可與其他藥物或物質(zhì) (如布洛芬、膽紅素) 競爭結(jié)合部位從而將結(jié)合型藥物或物質(zhì)置換出來, 導(dǎo)致其他藥物或物質(zhì)的濃度過高, 甚至可能因此引發(fā)嚴(yán)重后果。[22]PHT給藥后約60%~70%在肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中代謝為無活性的對羥基苯衍生物, 以原形從尿中排出者低于5%。[23]該藥血漿半衰期為7~42 h (一般為20~24 h) , 達穩(wěn)時間需1周左右, 因半衰期較長, 達穩(wěn)后成人可日服1次, 兒童可日服2次;該藥的治療窗窄, 個體差異大, 有效治療濃度范圍為10~20μg/ml。[24]PHT為強堿性, 宜飯后吞服。該藥的毒副反應(yīng)常呈劑量相關(guān)性, 常見的不良反應(yīng)包括急性毒性作用, 如步態(tài)不穩(wěn)、共濟失調(diào)、視力模糊、眼震、復(fù)視、頭痛等, 甚至可出現(xiàn)中毒性腦病, 慢性毒性作用包括齒齦增生、毛發(fā)增多、面容粗糙、鼻唇肥大、面部黃褐斑等, 長期服用可導(dǎo)致感覺性多發(fā)性神經(jīng)病、眼外肌麻痹、小腦癥狀及肝腫大、無癥狀性血清堿性磷酸酶升高等, 部分患者可出現(xiàn)巨幼紅細胞性貧血、再生障礙性貧血、粒細胞減少及血小板減少癥等。PHT還可影響癲癇患兒的記憶、抽象思維、空間知覺和學(xué)習(xí)能力等, 具有致畸作用[25], 可能導(dǎo)致腭裂、先天性心臟病、指趾畸形和小頭畸形等, 故妊娠或計劃懷孕的婦女禁用。
苯巴比妥 (phenobarbital, PB) 又稱魯米那 (luminal) , 是繼最早于1857年將溴化鉀 (后因嚴(yán)重副作用停用) 用于治療癲癇獲得成功之后第一個用于抗癲癇的現(xiàn)代藥, 是傳統(tǒng)AEDs中歷史最悠久的藥物。1912年P(guān)B作為一種鎮(zhèn)靜催眠藥在美國上市, 在臨床應(yīng)用中, Alfred Hauptmann醫(yī)師發(fā)現(xiàn), 癲癇患者服用該藥后, 癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少, 且效果遠較溴化鉀好。[9]盡管隨后有多種AEDs問世, 但PB在臨床中仍占有一席之地。PB為長效巴比妥類, 作用機制為PB與突觸后膜上的GABAA受體結(jié)合, 使GABAA介導(dǎo)的Cl-離子內(nèi)流增多, 從而導(dǎo)致神經(jīng)元細胞膜超極化, 使神經(jīng)元的興奮性降低;PB也可阻斷突觸前膜對Ca2+離子的攝取, 從而使Ca2+離子依賴性的興奮性神經(jīng)遞質(zhì) (如ACh和谷氨酸) 的釋放減少, 故PB可抑制癲癇病灶內(nèi)神經(jīng)元異常放電, 并能抑制癇性電活動的擴布。[10]在藥物代謝方面, PB起效快, 血漿半衰期為37~99 h, 服用3周可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度, 有效血藥濃度為15~40μg/ml。[11]PB主要經(jīng)肝藥酶CYP 2C9、2C19、2E1及N-葡醛酸酶代謝, 其自身也是經(jīng)典的肝藥酶誘導(dǎo)劑[12], 可誘導(dǎo)CYP 1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2E1、3A4等多種肝藥酶, 從而加速某些藥物的代謝。由于PB既是CYP 2C9的底物, 又是其誘導(dǎo)劑, 故可通過自身誘導(dǎo)降低自身的血藥濃度和療效[13]。PB的適應(yīng)癥包括各種類型的癲癇, 常作為小兒癲癇的首選藥, 對全面強直-陣攣性發(fā)作 (GTCS) 療效較好, 也可用于單純或復(fù)雜部分發(fā)作, 對少數(shù)失神發(fā)作或肌陣攣發(fā)作有效, 也可預(yù)防發(fā)熱驚厥。[14]常見的不良反應(yīng)包括鎮(zhèn)靜、嗜睡, 行為及認知功能受損, 兒童可出現(xiàn)易激惹、好斗和多動, 老年人偶見精神錯亂和譫妄、眼震、構(gòu)音障礙和共濟失調(diào), 血液系統(tǒng)損害包括再生障礙性貧血、粒細胞減少等, 皮膚損害以藥疹、剝脫性皮炎為常見, 也可能出現(xiàn)Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等嚴(yán)重皮膚損害[15];大劑量用藥后突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀, 如焦慮、失眠、震顫、意識模糊和癇性發(fā)作等。
癲癇治療是一個長期過程, 藥物治療仍是目前癲癇治療最重要的手段, 且大部分癲癇發(fā)作都可以通過藥物治療得到有效控制, 部分患者可能需要終生服藥。傳統(tǒng)AEDs因具有高效、價廉的優(yōu)勢, 在臨床上仍受到廣泛應(yīng)用。在癲癇治療過程中, 臨床醫(yī)師應(yīng)對癲癇發(fā)作的類型、藥物適應(yīng)癥、藥代動力學(xué)特征、不良反應(yīng)及患者的年齡、性別、全身狀況、肝腎功能、耐受性以及藥物價格和患者的經(jīng)濟狀況等進行綜合考慮, 為患者選擇安全、有效、經(jīng)濟、適當(dāng)?shù)腁EDs進行個體化治療。部分AEDs的治療窗較窄, 在藥物治療過程中, 必要時應(yīng)進行治療藥物監(jiān)測 (therapeutic drug monitoring, TDM) , 爭取在取得較好臨床療效的同時, 將不良反應(yīng)發(fā)生的可能性降至最低。
[1]洪震.癲癇診治的當(dāng)前熱點[J].中華神經(jīng)科雜志, 2013, 46 (8) :505-507.
[2] 吳江.神經(jīng)病學(xué)[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 2013.
[3]張勇, 劉光斌.抗癲癇藥物血藥濃度與療效關(guān)系分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2015, 31 (13) :2029-2031.
[4]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦電圖與癲癇學(xué)組.抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識[J].中華神經(jīng)科雜志, 2011, 44 (1) :56-65.
[5]蘇凌瓔, 狄晴, 余年, 等.癲癇患者撤藥的研究現(xiàn)狀[J].中華神經(jīng)科雜志, 2012, 45 (4) :268-270.
[6]陳義彤, 曹春霞.癲癇患者服藥依從性調(diào)查及影響因素分析[J].護理學(xué)報, 2012, 19 (8) :22-25.