913836-17-6 / 5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的合成方法

5-溴-2-羥基異煙酸甲酯（Methyl 5-bromo-2-hydroxyisonicotinate)為羧酸酯類衍生物，其是一種重要的醫(yī)藥中間體，但其合成方法未見文獻報道。

合成方法

現(xiàn)有技術(shù)的合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯的方法是以2-氨基-異煙酸甲酯為原料經(jīng)溴代合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯，如#02007/113?國際公布的專利申請中公開了用N-溴代丁二酰亞胺 (N-bromosuccinimide,NBS)作為溴化劑合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯的方法，產(chǎn)物的粗收率為35%。

美國專利US2006/84802中采用了以溴素為溴化劑的方式合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯，經(jīng)硅膠柱分離后產(chǎn)物收率為23%。在專利CN 101863830A中，以2-氨基-4-甲基吡啶為原料，經(jīng)四步反應(yīng)合成了 2-氨基-5-溴異煙酸，總收率僅為15.7%。

上述2-氨基-5-溴異煙酸酯的制備方法存在收率低，產(chǎn)物不易純化的缺點，難于實現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的相關(guān)收率，如果對2-氨基-5-溴異煙酸甲酯進行重氮化水解合成5-溴-2-羥基異煙酸甲酯，可預(yù)計5-溴-2-羥基異煙酸的總收率會更低。

一種收率較高的合成方法如下：

5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的制備方法，步驟如下：

(1)按體積比2?1.5 ： 1將濃硫酸滴加到質(zhì)量分數(shù)為30%的雙氧水中，滴加過程中控制溫度小于等于20°C，滴加完畢后冷卻至5°C，得濃硫酸和雙氧水的混合液；將2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶溶于濃硫酸，再加入上述的濃硫酸和雙氧水的混合液，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水混合物中，調(diào)節(jié)PH至7?8，抽濾，濾餅水洗，烘干制得 5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶；

(2)將步驟（1)得到的5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶溶于濃硫酸中，再加入重鉻酸鈉，室溫攪拌，反應(yīng)完畢后倒入碎冰中，抽濾，濾餅以水洗滌，烘干；濾液用氯仿萃取，干燥，減壓蒸干，與濾餅合并，制得5-溴-2-硝基異煙酸；

(3)將步驟（?得到的5-溴-2-硝基異煙酸溶于甲醇中，滴加氯化亞砜，回流反應(yīng)，蒸除大部分甲醇，冷卻，加水，調(diào)節(jié)pH至7?8，乙酸乙酯萃水層，干燥，濃縮得5-溴-2-硝基異煙酸甲酯；

(4)將還原鐵粉與水、冰醋酸混合，活化后，加入乙醇和步驟C3)得到的5-溴-2-硝基異煙酸甲酯，保溫反應(yīng)；反應(yīng)完畢，冷卻，抽濾，濾液蒸除大部分乙醇，加入氯仿，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，濃縮得粗品；將此粗品溶于氯仿中，用酸液洗兩次，合并水層，水層用堿液調(diào)節(jié)pH至5?8，氯仿萃水層，氯仿層干燥濃縮制得2-氨基-5-溴異煙酸甲酯；

(5)將步驟（4)得到的2-氨基-5-溴異煙酸甲酯溶于稀硫酸溶液中，滴加亞硝酸鈉水溶液，攪拌，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液調(diào)至中性，氯仿萃取，氯仿層干燥濃縮；濃縮物與濾餅合并為粗品；粗品過硅膠濾墊，濃縮得5-溴-2-羥基異煙酸甲酯；以上所述的濃硫酸濃度質(zhì)量分數(shù)為97% -99%，稀硫酸濃度質(zhì)量分數(shù)為8% -9%。