6638-79-5 / 如何制備N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽

背景及概述[1]

工業(yè)生產(chǎn)N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽，通常是先得到含量≤95％(GC檢測，雜質(zhì)是甲氧胺鹽酸鹽)的N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽粗品，這種純度的粗品采用甲醇重結(jié)晶的工藝路線得到的成品依舊是含量≤95％(GC)。在重結(jié)晶工藝方案不可行的情況下，常規(guī)的提純方案是先將粗品溶于水中，加入堿性物質(zhì)中和，蒸餾出甲氧胺和N，O-二甲基羥胺混合物的水溶液，然后采用精餾塔分離的方式截取N，O-二甲基羥胺餾分，再去制造N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽。然而，由于這一過程存在游離態(tài)的甲氧胺和N，O-二甲基羥胺，且甲氧胺和N，O-二甲基羥胺的沸點低、閃點低，性質(zhì)都很活潑，在與空氣接觸時能發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，即使是溶解于水中，受熱揮發(fā)出的氣體也極易發(fā)生燃燒和爆炸事故，因此實驗過程是非常危險的。而甲氧胺和N，O-二甲基羥胺與鹽酸配合成鹽后，二者的性質(zhì)就非常穩(wěn)定。目前可檢索到的文獻(xiàn)均認(rèn)為：丙酮(或丁酮)與甲氧胺的反應(yīng)物——酮肟醚在酸性條件下(比如鹽酸)加熱會水解，釋放出丙酮(或丁酮)氣體，同時生成甲氧胺鹽酸鹽(韓世棟等，烷氧基胺鹽酸鹽合成探索《浙江化工》2005年09期)。我們在實驗中發(fā)現(xiàn)，酮肟醚酸性水解的結(jié)果還存在另一種現(xiàn)象：水解產(chǎn)物中也包含一些不凝的不明氣體。由此得出的結(jié)論是：酮肟醚在酸性條件下加熱，不僅是在水解，同時也在分解。

制備[1-2]

方法1：一種安全制取純品N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽的方法，步驟如下：

(1)取烘干后的干品N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽粗品106g，溶于500g水中，取樣氣相色譜檢測為甲氧胺5.4％、N，O-二甲基羥胺94.5％；電位滴定方法計算得出質(zhì)量百分比為甲氧胺鹽酸鹽占8％、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽占92％；計算得樣品中含有N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽約1.0mol，甲氧胺鹽酸鹽約0.1mol；冰水浴條件下加入30wt％NaOH溶液146g(1.1mol)，游離出甲氧胺和N，O-二甲基羥胺；

(2)向步驟(1)的溶液中加入5.2g丙酮(0.09mol)，攪拌30min后加入30wt％鹽酸154g(1.2mol)，攪拌常壓加熱回流6h，將回流期間產(chǎn)生的不凝氣體順暢排出反應(yīng)系統(tǒng)，使系統(tǒng)保持常壓；

(3)反應(yīng)過程中，不斷取樣進(jìn)行氣相色譜檢測，當(dāng)取樣測得甲氧胺0.1％時，由回流操作轉(zhuǎn)換為蒸出水分操作，蒸干水后得到的固體再用甲醇溶解，濾出甲醇液進(jìn)行重結(jié)晶，經(jīng)濃縮、降溫析出結(jié)晶，離心，烘干得固體產(chǎn)物。

經(jīng)檢測，制得的固體產(chǎn)物色譜含量99.5％，熔點112.5℃～115.0℃，符合N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

方法2：一種合成N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽的方法，即在常溫下，將醋酸酯與羥胺鹽在堿存在的條件下進(jìn)行?；?，然后用甲基化劑進(jìn)行甲基化反應(yīng)，其反應(yīng)如下所示：

(1)在裝有溫度計，攪拌器，恒壓漏斗的1000mL三口瓶中，加入鹽酸羥胺22.5g（0.32mol）和醋酸甲酯33.4g（0.45mol）；

(2)在40~45℃溫度下，滴加液堿104g（0.79mol，350ml），控制加堿流量為300ml/h，加完后相同溫度保溫攪拌1h；

(3)控制溫度40~45℃，滴加硫酸二甲酯90g（0.71mol，300ml），控制流量為150ml/h，加完后相同溫度保溫攪拌2h；

(4)加入濃硫酸64g（0.64mol），恒溫水浴加熱，水浴溫度80℃，保溫攪拌2h；

(5)加液堿中和，常壓蒸餾3h，其餾分加25%鹽酸90g（0.62mol）成鹽，60℃減壓濃縮至有晶體析出，冷卻，抽濾，用少量冰甲醇洗滌，50℃真空干燥得其鹽酸鹽產(chǎn)品23.4g，熔點113.5~114.7℃，GC含量為99.12%，收率為74.3%。

應(yīng)用[3-5]

N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽用途廣泛且價格昂貴，是重要的精細(xì)化工中間體，用于溫勒伯（Weinreb）酰胺、醫(yī)藥及農(nóng)藥的合成。其應(yīng)用舉例如下：

1）制備3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮。合成方法包括以下步驟：1）將3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸用溶劑溶解，加入高錳酸鉀，得到3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸；2）將氯化亞砜加入到3-溴-6-氟-2-吡啶甲酸，加入三乙胺、二氯甲烷和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽的混合液反應(yīng)，得到3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺；3）將四氫呋喃加入3-溴-6-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶酰胺、甲基氯化鎂反應(yīng)，得到3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮。本發(fā)明的合成方法，合成路線簡潔，工藝選擇合理，原料成本低、簡單易得，操作和后處理方便，易于放大，可進(jìn)行3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的大規(guī)模生產(chǎn)。

2）制備(S)-2-芐氧基-3-戊酮，步驟：(1)以L-乳酸甲酯或L-乳酸乙酯為原料，在催化劑的作用下，與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽合成簡稱為化合物A的(S)-2-羥基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺；(2)對化合物A進(jìn)行芐基保護(hù)，得到簡稱化合物B的(S)-2-芐氧基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺；(3)通過乙基格式試劑對化合物B進(jìn)行乙基加成反應(yīng)，得到(S)-2-芐氧基-3-戊酮。本發(fā)明的制備方法相對于現(xiàn)有技術(shù)原料便宜易得，反應(yīng)易控制，操作簡單，產(chǎn)品單一，收率高，低成本，環(huán)保無污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。產(chǎn)品ee值大于99%，可用于泊沙康唑的合成。

3）制備一種有機(jī)磷類光引發(fā)劑雙(2，4，6-三甲基苯甲?；?苯基氧化膦。其特征在于苯基膦金屬化物與CO2直接構(gòu)建苯膦基二甲酸鹽，再應(yīng)用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽（DMHA）將苯膦基二甲酸鹽的羧基原位活化制備Weinreb酰胺，然后用三甲基苯基的格氏試劑或有機(jī)鋰試劑進(jìn)攻，加成得到主體骨架，最后經(jīng)氧化得到雙(2，4，6-三甲基苯甲?；?苯基氧化膦。本發(fā)明工藝技術(shù)路線新穎，原料價格便宜易得，成本經(jīng)濟(jì)，對環(huán)境友好，與現(xiàn)有工藝相比具有顯著優(yōu)勢。

主要參考資料

[1] CN201410794736.0一種安全制取純品N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽的方法

[2] CN201310015585.X合成N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽的方法

[3] CN201810324889.7一種3-溴-6-氟-2-吡啶乙酮的合成方法

[4] CN201410083122.1(S)-2-芐氧基-3-戊酮的制備方法

[5] CN201910714644.X一種光引發(fā)劑雙(2，4，6-三甲基苯甲?；?苯基氧化膦的制備方法