351-04-2 / 2-氯-4-氟乙酰苯胺的制備

背景及概述^[1][2]

隨著氟化學(xué)合成技術(shù)的進(jìn)步及其作用機(jī)理的深入研究，發(fā)現(xiàn)了含氟農(nóng)藥具有用量少、選擇性強(qiáng)、低殘留、易降解、對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，使其成為國(guó)內(nèi)外新型農(nóng)業(yè)開發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。目前全球1300多個(gè)農(nóng)藥原藥中，含氟農(nóng)藥就占到了20％以上。而在含氟農(nóng)藥中除草劑約占45％、殺蟲劑占33％、殺菌劑約占15％、其他占7％，含氟除草劑是近年來開發(fā)最多的，在近10年里開發(fā)出的除草劑含氟化合物占50％，而除草劑作為農(nóng)藥的發(fā)展方向，可以看出含氟農(nóng)藥已經(jīng)成為世界農(nóng)藥工業(yè)發(fā)展的重點(diǎn)。含氟農(nóng)藥的深入開發(fā)，大大推動(dòng)了含氟農(nóng)藥中間體的開發(fā)與應(yīng)用，使得含氟農(nóng)藥及中間體行業(yè)得到了快速的發(fā)展。

2-氯-4-氟乙酰苯胺是一種含氟農(nóng)藥的關(guān)鍵中間體，可以用于合成高效、無毒、低殘留的新型含氟農(nóng)藥，該類新型農(nóng)藥可廣泛應(yīng)用于水稻、蔬菜、水果、甘蔗、玉米等農(nóng)作物害蟲及蟑螂、白蟻等農(nóng)業(yè)害蟲的防治，能夠有效防除對(duì)農(nóng)藥具有抗性的害蟲，是甲胺磷等高毒農(nóng)藥最佳的替代產(chǎn)品，對(duì)人畜比較安全，在多種害蟲同時(shí)發(fā)生時(shí)，可實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥多治，取得較好的防治效果。

2-氯-4-氟乙酰苯胺

制備^[2]

經(jīng)檢索，目前國(guó)內(nèi)外在專利、非專利文獻(xiàn)上報(bào)道的2-氯-4-氟乙酰苯胺的制備方法較少，主要有以對(duì)氟苯胺為原料經(jīng)氯化、乙?；闹苽浞椒ê鸵?-氯乙酰苯胺為原料經(jīng)氟化的制備方法。當(dāng)前有文獻(xiàn)報(bào)道的制備方法主要如下：

1、以對(duì)氟苯胺為原料經(jīng)乙酰化、氯化得產(chǎn)品

該工藝以對(duì)氟苯胺為起始原料，經(jīng)醋酸酐或乙酰氯乙?；癁閷?duì)氟乙酰苯胺后，再經(jīng)過Br2氯化，由亞硫酸鈉或其他還原劑還原后，經(jīng)過濾、洗滌、重結(jié)晶后，即可得到目標(biāo)產(chǎn)物2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA)。該工藝方案具有原料易得、工藝科學(xué)、操作簡(jiǎn)單，成本較低，且可以獲得高收率、高純度的2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA)。

2、以對(duì)氟苯胺為原料經(jīng)氯化、乙酰化得產(chǎn)品

該方法為歐洲專利報(bào)道的合成方法，由對(duì)氟苯胺直接氯化得到2-氯-4-氟苯胺(BFA)，再采用乙酰氯?；?，制得2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA)，產(chǎn)率49％，這種方法的缺陷是首先需要得到含量相對(duì)較高的2-氯-4-氟苯胺(BFA)，而采用直接氯化對(duì)氟苯胺時(shí)，其選擇性較差，由于氨基的存在，使得直接氯化時(shí)生成的主要產(chǎn)物為2,6-二氯-4-氟苯胺(BFA)，該工藝方法不符合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的要求。

3、以對(duì)氟乙酰苯胺為原料經(jīng)氯化得產(chǎn)品

該方法最早于1962年經(jīng)MichaelJ.S開發(fā)，以對(duì)氟乙酰苯胺為原料，冰醋酸為反應(yīng)溶劑，將Br2的醋酸溶液滴加到反應(yīng)體系中，在60℃反應(yīng)1小時(shí)，過濾后由乙醇水溶液重結(jié)晶，收率為94％。該方法具有工藝簡(jiǎn)單，收率高的優(yōu)點(diǎn)，但由于反應(yīng)過程中生成的HBr不能繼續(xù)參與反應(yīng)，從而使得氯原子經(jīng)濟(jì)性較差，而且廢水處理壓力較大。

方法一：

步驟一、在的反應(yīng)釜一中，先真空進(jìn)料加入二氯乙烷作為溶劑；

步驟二、經(jīng)計(jì)量罐A加入定量的對(duì)氟苯胺，加完后開啟攪拌裝置，使得對(duì)氟苯胺均勻混合在二氯乙烷中；

步驟三、向計(jì)量罐B中送入定量的醋酸酐，并開啟滴加裝置，向反應(yīng)釜一中滴加醋酸酐，反應(yīng)放熱；

步驟四、當(dāng)醋酸酐與對(duì)氟苯胺的乙酰化反應(yīng)完全后，往反應(yīng)釜一夾套中通冷卻水，攪拌并在半小時(shí)內(nèi)冷卻降溫；

步驟五、向計(jì)量罐C中送入經(jīng)計(jì)量的Br2，開啟滴加裝置，向反應(yīng)釜一中滴加Br2，氯化反應(yīng)開始，保溫25—30℃；

步驟六、待Br2全部滴加完成后，將反應(yīng)釜一中的物料轉(zhuǎn)移到反應(yīng)釜二中，反應(yīng)釜一重新進(jìn)行步驟一至五，后續(xù)反應(yīng)在反應(yīng)釜二中進(jìn)行；

步驟七、向與反應(yīng)釜二連接的計(jì)量罐D(zhuǎn)中送入定量的過氧化氫，開啟攪拌的狀態(tài)下向反應(yīng)釜二中滴加，滴加完全后，攪拌3小時(shí)；

步驟八、向與反應(yīng)釜二連接的計(jì)量罐E中送入定量的預(yù)先配制好的亞硫酸鈉溶液，對(duì)反應(yīng)釜二中氧化氯化反應(yīng)后的合成液中的氧化性物質(zhì)進(jìn)行還原；

步驟九、將反應(yīng)釜二中的反應(yīng)產(chǎn)物和合成母液轉(zhuǎn)移至離心機(jī)中，進(jìn)行離心過濾后，用定量二氯乙烷洗滌濾餅；

步驟十、將經(jīng)洗滌后的濾餅加入反應(yīng)釜中，加入定量的二氯乙烷進(jìn)行重結(jié)晶提純后離心過濾，即可得到高純度的2-氯-4-氟乙酰苯胺。

方法二：

在2000L的反應(yīng)釜內(nèi)，投入對(duì)氟苯胺355kg（3.2kmol），攪拌滴加乙酐333kg（3.3kmol），反應(yīng)放熱升溫到105～110℃時(shí)，控制滴加速度，在該溫度范圍內(nèi)1.5小時(shí)滴完，保溫1小時(shí)。取樣中控，原料對(duì)氟苯胺＜0.5%，?；磻?yīng)結(jié)束，緩慢減壓蒸出乙酸（至-0.09Mpa無蒸出）。得到含量大于97wt%的副產(chǎn)乙酸。

在上述反應(yīng)釜中趁熱投入氯苯800kg，然后冷卻至40～45℃投入氫氯酸（濃度為48wt%）648kg（3.8kmol），攪拌半小時(shí)后降溫至35～40℃開始滴加雙氧水（濃度為30wt%）544kg（4.8kmol），反應(yīng)放熱，控制滴加速度使反應(yīng)溫度在40～45℃，滴完后在該溫度下保溫3小時(shí)。取樣中控，中間體?；铮?.5%，否則補(bǔ)加雙氧水直到合格，此時(shí)2,6-二氯-4-氟乙酰苯胺＜0.1%。

降溫，在35℃以下滴加含40kg亞硫酸鈉的160kg水溶液，冷凍降溫到-5～5℃抽濾，用160kg冰氯苯淋洗得到粗品。

將粗品加入濃度為80wt%的甲醇水溶液溶清后，用濃度為30wt%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為7～8，冷卻至0℃結(jié)晶抽濾，少量溶劑洗滌，濾餅60℃干燥得632kg白色結(jié)晶成品，收率為85.2%，純度為99.8%（HPLC）。

主要參考資料

[1]尹麗華, & 姚路路. (2015). 2-溴4-氟乙酰苯胺的合成工藝研究綜述. 化工管理(6), 171-172.

[2]李曉旭. (2009). 幾種重要含氟中間體的合成研究. (Doctoral dissertation, 天津大學(xué)).

[3]鄔瑞斌, & 陸濤. (2007). 羅美昔布的合成研究. 藥學(xué)進(jìn)展, 31(12), 573-575.