155497-10-2 / (1-芐基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯的制備方法

背景及概述^[1]

(1-芐基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯是一種吡咯烷胺類化合物。吡咯烷胺類化合物是一類重要的醫(yī)藥中間體，尤其是3-氨甲基吡咯烷(化合物1)在很多藥物分子中有很廣泛的應(yīng)用。例如抗組胺藥物甲吡吩嗪，喹諾酮類殺菌藥物和具有抗HIV活性的藥物結(jié)構(gòu)中都含有這個(gè)中間體。

制備^[1]

步驟1、甲基?1?苯甲基?5?羰基吡咯烷?3?羧酸酯(8)的制備

在一個(gè)1L的三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)加入衣康酸二甲酯(158.15g，1mol)和芐胺(107.15g，1mol)，油浴升溫至90°攪拌反應(yīng)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成后停止反應(yīng)。冷卻至室溫，旋干，加入二氯甲烷500mL，稀鹽酸100mL，震蕩分層，分出有機(jī)層，加入飽和碳酸氫鈉溶液，震蕩分層，分出有機(jī)層，飽和氯化鈉溶液洗一遍，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶得到200g產(chǎn)品，收率86％。

步驟2、(1?苯甲基吡咯烷?3?基)甲醇(9)的制備

在一個(gè)1L的三口圓底燒瓶?jī)?nèi)加入四氫鋁鋰(40g，1.07mol)，冰浴下加入四氫呋喃1.2L，再加人化合物(8)(100g，0.43mol)，撤去冰浴，油浴升溫至66°反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。冷卻到室溫，加入10％NaOH溶液，抽濾，濾液旋干，加入水200mL，碳酸鈉固體調(diào)PH至9?10，二氯甲烷萃取產(chǎn)物，飽和氯化鈉洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到80g產(chǎn)品，收率97％。

步驟3、甲磺酸(1?苯甲基吡咯烷?3?基)甲酯(10)的制備

在一個(gè)1L的單口燒瓶?jī)?nèi)，加入化合物(9)(75g，0.39mol)，三乙胺(47mL，59mol)，甲磺酰氯(36mL，0.47mol)，四氫呋喃375mL，室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。加入飽和碳酸氫鈉溶液，使水相PH為7?8，乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，用水洗有機(jī)層，飽和氯化鈉洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到90g產(chǎn)品，收率86％。

步驟4、N?((1?苯甲基吡咯烷?3?基)甲基)?N?甲?；柞０返闹苽?11)

在500mL三口圓底燒瓶中，加入化合物(10)(53g，0.196mol)，DMF200mL，二甲酰氨基鈉(24g，0.254mol)，油浴升溫至80°反應(yīng)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束。

加入水1L，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，分出有機(jī)層，飽和氯化鈉溶液洗有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到44.4g產(chǎn)品，收率92.7％。

步驟5、1?芐基?3?氨甲基吡咯烷(6)的制備

在裝有化合物(11)反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加入乙醇330mL，濃鹽酸(38.7mL，0.464mol)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，旋干，得到34g產(chǎn)品，收率99.1％。

步驟6、(1-芐基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(12)的制備

在500mL圓底燒瓶?jī)?nèi)加入化合物(6)(40g，0.152mol)，甲醇150mL，三乙胺(44mL，0.32mol)，二碳酸二叔丁酯(36.5g，0.167mol)，室溫?cái)嚢?，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束，用鹽酸調(diào)PH至1?2，加入乙醚，振蕩分層，棄去有機(jī)相，水相用氫氧化鈉固體調(diào)PH至9?10，加入乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，合并有機(jī)層，然后飽和食鹽水洗乙酸乙酯層，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干得到粗品后用乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶，得到20g產(chǎn)品，收率50％。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201010163408.2N-取代的3-氨甲基吡咯烷的制備方法