14939-91-4 / 1,4-苯并二惡烷-6-丙烯酸的制備

背景及概述^[1][2]

1,4-苯并二惡烷-2-羧酸，分子式C11H10O4，分子量：206.19，熔點196-198°C，是合成多沙唑嗪類藥物的重要中間體。國內(nèi)外報道的合成1,4-苯并二惡烷-2-羧酸的方法主要有以下幾種：1.以鄰苯二酚為原料和2,3-二溴丙腈為原料，在堿性條件下經(jīng)過分子間消去反應生成1,4-苯并二惡烷-2-甲腈，然后在酸性條件下水解生成1,4-苯并二惡烷-6-丙烯酸。2.以鄰苯二酚為原料和2-氯丙烯腈為原料，在堿性條件下經(jīng)過分子間消去反應和加成反應生成1,4-苯并二惡烷-2-甲腈，然后在酸性下經(jīng)水解反應生成1,4-苯并二惡烷-6-丙烯酸。以上兩種方法中分別使用了2,3-二溴丙腈和2-氯丙烯腈為原料，價格較高，且2-氯丙烯腈具有劇毒性，另外，反應中還生成了含溴含氯的副產(chǎn)物，對環(huán)境有一定的污染。

1,4-苯并二惡烷-6-丙烯酸

制備^[2]

1）、甘氨酸乙酯鹽酸鹽（28g，0.2mol）溶于30mL水中，加入100mL二氯乙烷，降溫至-15℃，滴加亞硝酸鈉（15.2g，0.22mol）溶于20mL水所得的溶液，30min滴畢，再滴加質(zhì)量濃度15%的鹽酸溶液調(diào)至pH=4，在-15℃繼續(xù)反應2h后，加入飽和碳酸鈉溶液調(diào)至pH=6后，靜置分液，取位于下層的有機相冷卻待用；該有機相即為重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液。

2）、將1,2-亞甲二氧基苯（8.13g，0.067mol）溶于40mL二氯乙烷中，再加入氯化亞銅0.5g，加熱至60℃，滴加步驟1）所得的重氮乙酸乙酯的二氯乙烷溶液（內(nèi)含重氮乙酸乙酯0.14mol），6h滴畢。滴畢后于60℃繼續(xù)反應1h后，冷卻至室溫，脫溶劑二氯乙烷后，在30Pa下減壓蒸餾收集100℃-110℃下的餾分，即1,4-苯并二惡烷-6-丙烯酸乙酯。

3）、將上述制備的全部的1,4-苯并二惡烷-6-丙烯酸乙酯加入至NaOH（8g，0.2mol）溶于50mL水所得的溶液中，升溫至80℃水解反應2h后，以質(zhì)量濃度為15%的鹽酸溶液調(diào)至pH=6后過濾，將所得棕黃色固體在乙醇（20ml）中重結晶后，得白色固體--1,4-苯并二惡烷-6-丙烯酸10.5g，mp.125-127℃，收率87.1%。

主要參考資料

[1]顧文鑫, 武同興, 陳小川, & 潘鑫復. (2001). (2r,3r)-和(2s,3s)-2-(4-羥基-3-甲氧基)-3-羥甲基-1,4-苯并二氧六環(huán)-6-醛的對映選擇性合成. 高等學?；瘜W學報, 022(001), 70-71.

[2] 孔小林, & 劉波. (1999). N—(1,4—苯并二惡烷—2—羰基)哌嗪鹽酸合成方法的改進. 浙江化工, 30(1), 17-18.

[3] 孔卓. (2020). 2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環(huán)基查爾酮衍生物的設計,合成及其抑制單胺氧化酶B的活性研究. (Doctoral dissertation, 遵義醫(yī)科大學).