47931-85-1 / 鮭降鈣素的藥物使用說明

背景及概述^[1]

鮭降鈣素(saleatonin，簡稱SCT)是一種多肽激素，由32個氨基酸殘基組成，鮭降鈣素是治療骨質疏松的主要藥物之一，為多肽類制劑，有降低血鈣、擴張血管及中樞神經遞質等多方面作用。目前醋酸鮭降鈣素的制備方法多是利用Fmo-策略固相法制備鮭魚降鈣素，主要包括以下步驟：Fmo-RinkAmideMBHA樹脂或RinkAmideAM樹脂脫Fmo-保護后按照固相合成的方法依次連接各種保護氨基酸得到保護三十二肽樹脂；其間依次脫去Fmoc－保護基團；脫側鏈保護基團及切肽同步進行，得還原型粗品；粗品經弱堿空氣氧化反應，并經反相HPLC分離純化，制得醋酸鮭降鈣素精品。但是該方法耦聯(lián)32位氨基酸時均采用對稱酸酐法，均需要在反應罐外進行制酸酐過濾步驟，使得某些位的氨基酸的耦聯(lián)較為困難，合成的收率較低。此外，醋酸鮭降鈣素屬于中長肽，空間位阻大，脫除難度大，也影響了合成的收率。

作用與用途^[3]

抑制骨吸收，鈣釋放減少，血鈣降低；抑制腎小管對鈣、磷重吸收，鈣、磷排泄增加；抑制腸道轉運鈣；抑制胃酸、胃泌素分泌；抑制胰腺分泌，使淀粉酶減少；有明顯鎮(zhèn)痛作用。

臨床應用研究^[2]

1.老年骨質疏松

隨著我國人口老齡化，骨質疏松癥列為我國老年疾病三大重點攻關研究課題之一。骨質疏松癥引起的腰背痛較常見，既往多用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥治療，多不能徹底解除疼痛。收集162例健康的老年骨質疏松患者，平均年齡65～79歲，分別采用鈣爾奇D單獨治療，以及鮭降鈣素聯(lián)合鈣爾奇D治療，結果發(fā)現鮭降鈣素大大提高患者骨密度，改善了生存質量。選擇60例70歲以上的原發(fā)性骨質疏松患者，分為治療組和對照組。通過檢測治療前后骨源性堿性磷酸酶(BMP)及尿脫氧吡啶啉變化情況，分析腰背痛及全身骨痛改善程度，結果表明注射用鮭降鈣素治療原發(fā)性骨質疏松癥療效明顯，總有效率治療組為93.8%，對照組為53.6%，兩組差異有統(tǒng)計學意義。

2.治療絕經后骨質疏松骨質

疏松癥是老年人常見疾病，以絕經后老年婦女尤為多見。最初指出，長期間斷注射或經鼻給予小劑量鮭降鈣素能預防絕經后骨量丟失。應用鮭降鈣素治療絕經后骨質疏松200例，其

治療效果明確。且每天應用100μ鮭降鈣素患者的療效明顯優(yōu)于每天應用50μ兩組患者的骨密度差異有統(tǒng)計學意義。將160例絕經后骨質疏松癥所致骨痛婦女隨機分為3組，分別使用鮭降鈣素或仙靈骨葆膠囊治療，或鮭降鈣素+仙靈骨葆膠囊治療，并都口服鈣爾奇D，通過評定3組骨痛性質和程度變化，最后認為鮭降鈣素聯(lián)合仙靈骨葆治療絕經后婦女骨質疏松癥所致骨痛療效確切，能有效增加患者骨密度，緩解骨質疏松癥所致骨痛，是一種安全、有效的方法。

3.偏頭痛

對10例有偏頭痛發(fā)作史并診斷為典型或普通型的偏頭痛婦女每日肌內注射100U人工合成的鮭降鈣素來預防偏頭痛發(fā)作。結論認為降鈣素對偏頭痛的預防性治療是有效的，當其他首選療法有禁忌證而不能應用時，選用降鈣素可能會有益處。

4.高血鈣癥

降鈣素加補液，在各種不明原因的高血鈣中是首選的治療方法。并推薦合成鮭降鈣素以1～2mRC/(kg·h)的劑量給予，其降血鈣效果較好，而且沒有嚴重的副作用，特別是對原發(fā)性甲旁亢有效。

用法^[3]

畸形性骨炎：肌注，50U/次，3次/周。

各種原因引起的高鈣血癥：肌注、皮下注射，每次4U/kg，1次/12小時。

骨質疏松癥：肌注、皮下，100U/次，每日或隔日1次。

腫瘤骨轉移所致疼痛：肌注、皮下，50U/次，3次/周。

不良反應與注意事項^[3]

鮭降鈣素的不良反應主要有休克、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、心悸、頭痛、眩暈、耳鳴等，個別可導致心動過速，而引起心絞痛的報道少見。劉娟［13］報道了一例鮭降鈣素致心絞痛發(fā)作。建議臨床應用此藥物時，首次注射劑量最好減半，門診患者用藥后不要急于離開，觀察一段時間，一旦發(fā)現異常，應及時予以處理。本藥有引起休克的可能，故對有過敏史的患者，應詳細問診，注意觀察，若出現癥狀，應停藥并給予適當處置。臨床試驗表明：SCT噴鼻劑與SCT注射劑一樣能明顯緩解骨質疏松相關的疼痛，抑制體內的破骨活動，前者不良反應的發(fā)生率明顯低于注射劑，并有良好的順應性。

注意事項^[3]

過敏史者先做皮試(1∶100稀釋)，睡前給藥、鼻噴給藥的不良反應較少。妊娠期婦女慎用，哺乳期婦女忌用。

制劑^[3]

注射劑：50U/ml、100U/1ml、400U/2ml。

噴鼻劑：2ml/瓶，含12次噴射劑量，每次噴量50U、100U。

制備^[1]

一種醋酸鮭降鈣素的制備方法，包括以下步驟：用脫保護試劑將RinkAmideMBHA樹脂脫保護，去Fmoc保護基團；以脫保護后的RinkAmideMBHA樹脂為起始原料，以Fmoc保護的氨基酸為單體，依次耦聯(lián)氨基酸，得到醋酸鮭降鈣素肽樹脂；其中，耦聯(lián)第1、2、4～13、15～19、21、23、25和27～32位氨基酸時的縮合劑為N，N?二異丙基碳二亞胺（N，N?diisopropylcarbodiimide，DIC）/1?羥基苯并三氮唑（1HOBt）；耦聯(lián)第3、14、20、22、24和26位氨基酸時的縮合劑為六氟磷酸苯并三唑?1?基?氧基三吡咯烷基（PyBOP）/HOBt；耦聯(lián)第2～32位氨基酸之前，用所述脫保護試劑依次脫去上一位耦聯(lián)產物的Fmoc保護基團；裂解所述醋酸鮭降鈣素肽樹脂，然后加入乙醚沉淀所述醋酸鮭降鈣素肽樹脂，得到還原型醋酸鮭降鈣素粗肽；將所述還原型醋酸鮭降鈣素粗肽環(huán)化得到氧化型醋酸鮭降鈣素粗肽；將所述氧化型醋酸鮭降鈣素粗肽純化、轉鹽、濃縮和凍干得到醋酸鮭降鈣素。

主要參考資料

[1]鮭降鈣素的臨床應用及不良反應研究進展

[2] -臨床實用藥物手冊

[3] CN201310213820.4醋酸鮭降鈣素的制備方法