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氮雜環(huán)丁烷(Azetidine)是重要的飽和四元含氮雜環(huán)化合物。1888年，Gabriel和Weiner首次利用化學(xué)方法合成得到氮雜環(huán)丁烷。經(jīng)過130年的發(fā)展，目前開發(fā)了一系列的合成方法。還發(fā)現(xiàn)氮雜環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)作為重要活性單元廣泛存在于許多天然和合成生物活性或藥物活性化合物的分子結(jié)構(gòu)中。L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(又稱S-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸，通常也叫做L-Aze或L-A-2-C)是一種極為重要的醫(yī)藥中間體。(S)-1-BOC-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇英文名稱：(S)-1-Boc-2-Azetidinemethanol，中文別名：(S)-1-Boc-2-吖丁啶甲醇，CAS號：161511-85-9，分子式：C9H17NO3，分子量：187.236，密度：1.05，沸點(diǎn)：270.3ºCat760mmHg。
以2-吡咯烷酮為原料，分別經(jīng)過硫酸二甲酯和三乙基氧氟硼酸鹽處理后得到2-甲氧基吡咯啉和2-乙氧基-1-吡咯啉，產(chǎn)物回流得到3-溴-2-烷氧基-1-吡咯啉，最后通過在堿液中回流發(fā)生環(huán)化反應(yīng)得到L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸，經(jīng)還原制備L-氮雜環(huán)丁烷-2-羥基，再與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)制備(S)-1-BOC-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇[1]。合成反應(yīng)式如下圖：
圖1 (S)-1-BOC-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇合成反應(yīng)式
以2-吡咯烷酮為原料，分別經(jīng)過硫酸二甲酯和三乙基氧氟硼酸鹽處理后得到2-甲氧基吡咯啉和2-乙氧基-1-吡咯啉，產(chǎn)物與等量的N-溴代琥珀酰亞胺(NBS)在四氯化碳溶劑中回流得到3-溴-2-烷氧基-1-吡咯啉，該步收率可達(dá)45～50%。該溴代產(chǎn)物在稀鹽酸處理下容易發(fā)生開環(huán)反應(yīng)生成γ-氨基-溴丁酸，并經(jīng)過重結(jié)晶提純后再滴加至熱堿溶液中反應(yīng)得到L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸。
將S-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸置于甲醇溶液中。加入鈀碳，通入氫氣，回流反應(yīng)過夜，冷卻到室溫，過濾，洗滌，收集沉淀，干燥得L-氮雜環(huán)丁烷-2-羥基。將L-氮雜環(huán)丁烷-2-羥基加入到等物質(zhì)的量二碳酸二叔丁酯的甲醇溶液，加熱到40-60℃，促使其溶解，再加入甲醇，攪拌1h，冷卻到室溫，繼續(xù)攪拌16h，真空下蒸除水，過濾，用異丙醇洗滌，干燥得(S)-1-BOC-2-氮雜環(huán)丁烷甲醇。
[1]KirkI．New use of melagatran: WO，2000041716［P］．2000-01-13．