手機掃碼訪問本站
微信咨詢
吡啶-2,6-二甲酸是一種重要的醫(yī)藥合成中間體，用途十分廣泛。可以用來合成2,6-二乙?；拎ぁ?,6-二氨基-4-氯吡啶、（6-甲氧基甲酰氨基-4- 氯吡啶-2-基）氨基甲酸甲酯、6-氨基甲基吡啶-2-甲酸、4-氯吡啶-2,6-二碳 酰肼、4-氯吡啶-2,6-二羧酸甲酯、6-氨基乙基吡啶-2-碳酰肼、吡啶-2.6-二 羧酸二甲酯、6-氯甲基吡啶-3-甲酸乙酯、6-羥甲基吡啶-2-甲酸乙酯、4-氯吡啶-2,6-二羧酸、2,6-吡啶二甲酰氯、N--甲基--吡啶--2,6--二甲酸二甲酯吡定鹽，再進一步合成金屬配體化合物、功能材料類、醫(yī)藥中間體等。
工業(yè)上一般通過對2,6-二甲基吡啶進行氧化來制備：1、采用化學(xué)計量的強氧化劑，包括高錳酸鉀、重鉻酸鉀、硝酸等，但是這些方法會產(chǎn)生大量嚴重污染環(huán)境的廢水，并且這些氧化劑氧化能力強，容易導(dǎo)致過氧化，產(chǎn)品不易分離。2、采用氣相催化氧化，但是需要高溫、高壓反應(yīng)，存在設(shè)備投資大、技術(shù)難度高、能耗大等缺點。因此，開發(fā)一種環(huán)境友好、反應(yīng)條件溫和、轉(zhuǎn)化率高的綠色氧化工藝，具有明顯的經(jīng)濟效益和社會效益。
國內(nèi)外科學(xué)家們進行了很多嘗試。如在文 獻“Synthetic Communications，22（18），26941-6；1992”中，采用叔丁醇鉀和氧氣來代替高錳酸鉀，反應(yīng)中還要用到18-冠醚-6做相轉(zhuǎn)移催化劑，以及乙二醇二甲醚做溶劑。在日本專利“Jpn.Kokai Tokkyo Koho,11343283,14 Dec1999”中，在有些催化劑存在的情況下用臭氧來氧化2，-二甲基吡啶，從而制備吡啶-2,6-二甲酸。但是這些報道的方法都存在工藝難度大、催化劑價格高、轉(zhuǎn)化率低以及選擇性差等缺點，不適合工業(yè)生產(chǎn)。液相催化氧化是近年來發(fā)展的一種新技術(shù)，采用新的催化劑可降低反應(yīng) 溫度及壓力，可在常溫至100℃、常壓下進行氧化反應(yīng)，大幅度節(jié)省了設(shè)備投 資成本以及提高了能源利用率，降低了能耗以及廢水廢氣的排放，是一種環(huán)境友好的技術(shù)。目前國內(nèi)外關(guān)于液相催化氧化研究主要集中在苯環(huán)上甲基的氧化以及醇、醛的氧化等，對雜環(huán)上甲基的氧化未見報道。
CN201310472482.6提供一種污染低、能耗小、對環(huán)境友好的采用液相催化氧化制備吡啶-2,6-二甲酸的方法。本發(fā)明的整體技術(shù)方案是：采用液相催化氧化制備吡啶-2,6-二甲酸的方法，包括如下工藝步驟：A、以含氧氣體為氧化劑，以金屬卟啉類化合物為催化劑，以水作為溶劑，在引發(fā)劑作用下催化氧化2,6-二甲基吡啶制成；所述金屬卟啉類化合物選自 Co（OTHPHA）2、MnTPP、CoTPPCl、CuTPP、ZnTPP中的一種；B、將步驟A中的反應(yīng)液過濾，濾液滴加氫氧化鈉溶液，靜置分層，分液，下層水層用鹽酸酸化后析出沉淀，過濾得濾餅，將濾餅干燥得吡啶-2,6-二甲酸。具體實施例如下：
向1000ml帶溫度計的三頸燒瓶中投入水500ml，引發(fā)劑過硫酸銨2.0g，催化劑CuTPP1.0g，原料2,6-二甲基吡啶100g，開攪拌，通入空氣（直至反應(yīng)結(jié)束），加熱升溫至80℃，控溫80℃，反應(yīng)3h后，HPLC檢測，轉(zhuǎn)化率：98.0%， 停止通空氣，過濾回收催化劑，向濾液中滴加入質(zhì)量百分比濃度為15%的氫氧化鈉溶液調(diào)pH至9，靜置分層，分液，下層水層用質(zhì)量百分比濃度為15%的鹽酸酸化，調(diào)pH至5，析出沉淀，過濾，濾餅室溫減壓干燥，得產(chǎn)品150.3g。摩爾收率：96.4%。經(jīng)HPLC檢測，產(chǎn)品純度為99.84%。
為了抵抗細菌耐藥性，臨床上常采用抑制劑與抗生素聯(lián)用的復(fù)合療法，通過抑制劑抑制β-內(nèi)酰胺酶活性以恢復(fù)細菌對抗生素的敏感性。例如抑制劑克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦等，因其可以抑制絲氨酸-β-內(nèi)酰胺酶活性，已廣泛用于臨床抗感染治療。但是此類 抑制劑對以鋅離子為活性中心的NDM-1不具有抑制作用，故開發(fā)臨床可用的NDM-1抑制劑具有重要的臨床價值。目前研究表明，一些含有巰基和羧酸的化合物可以有效抑制體外NDM-1 酶的活性，但對于細胞水平的NDM-1效果不明顯，限制了其在臨床上的應(yīng)用和發(fā)展。
CN201810152383.2提供小分子羧酸類化合物吡啶-2,6-二甲酸在制備NDM-1酶抑制劑中的用途，吡啶-2,6-二甲酸可有效抑制NDM-1的活性，從而保護β-內(nèi)酰胺類抗生素不被水解，進一步可采用該抑制劑與抗生素聯(lián)用的復(fù)合療法殺菌，提高抗生素敏感性。CN201810152383.2以吡啶-2,6-二甲酸作為NDM-1酶抑制劑，保護β-內(nèi)酰胺類抗生素不被NDM- 1酶水解，所述β-內(nèi)酰胺類抗生素選自青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類或單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素，優(yōu)選碳青霉烯類的亞胺培南。本發(fā)明所述的吡啶-2,6-二甲酸可以作為開發(fā)臨床可用NDM-1抑制劑的先導(dǎo)化合物。
本發(fā)明從一系列小分子羧酸類化合物中篩選出有效抑制NDM-1活性的吡啶-2,6- 二甲酸，通過測試該化合物對純化NDM-1酶的IC50值驗證其可以有效抑制NDM-1酶的活性，最后檢測其與亞胺培南聯(lián)用對臨床NDM-1耐藥菌的抑制效果以驗證兩種化合物在提高臨床耐 藥菌對亞胺培南敏感性方面的療效。本發(fā)明的積極效果：發(fā)明人發(fā)現(xiàn)吡啶-2,6-二甲酸可以有效地減小和消除NDM-1對抗生素的水解和破壞，從而保護抗生素的殺菌作用，為研制臨床可用抑制劑提供了前導(dǎo)化合物，有助于耐藥細菌感染的治療。圖4為吡啶-2,6-二甲酸作用下，NDM-1剩余活性分數(shù)對抑制劑濃度的曲線圖。
[1] CN201310472482.6 采用液相催化氧化制備吡啶-2,6-二甲酸的方法
[2]CN201810152383.2 吡啶-2,6-二甲酸在制備抑制耐藥細菌活性藥物中的應(yīng)用