103-90-2 / 乙酰氨基酚的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

乙酰氨基酚(4-羥基乙酰苯胺)為白色結(jié)晶或結(jié)晶粉末，無臭，味微苦，熔點(diǎn)168～172℃。對乙酰氫基酚是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，解熱鎮(zhèn)痛效果與非那西丁相仿，其解熱作用較阿司匹林持久且刺激性小，很少有過敏反應(yīng)。由于許多國家限制或禁止使用非那西丁，乙酰氨基酚的應(yīng)用量增加。乙酰氨基酚還可作為有機(jī)合成中間體用于合成貝諾酯等藥物，也可用作過氧化氫穩(wěn)定劑。

目前，乙酰氨基酚已成為國際醫(yī)藥市場上頭號解熱鎮(zhèn)痛藥，也是我國原料藥中產(chǎn)量最大的品種之一。目前國內(nèi)以對硝基氯苯水解得到對硝基酚，經(jīng)鐵屑還原制得對氨基酚，用醋酐?；@得乙酰氨基酚。雖然技術(shù)成熟，工藝簡單，但產(chǎn)品收率低，質(zhì)量較差，毒性大，成本高。生產(chǎn)過程中產(chǎn)生大量含酚含胺的鐵泥和污水，嚴(yán)重污染環(huán)境。

理化性質(zhì)^[1]

乙酰氨基酚（acetaminophen,乙酰氨基酚）又稱為撲熱息痛，屬于非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，被廣泛應(yīng)用于臨床，是目前較為常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，在治療劑量內(nèi)療效安全可靠，但是當(dāng)治療劑量過度時，則可以引起嚴(yán)重的以肝小葉中央纖維化為特點(diǎn)的急性肝功能衰竭，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致死亡。近年來，乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭已成為由急性肝衰竭導(dǎo)致死亡的最常見因素。過量或長期服用乙酰氨基酚可引起肝細(xì)胞損傷、淤膽型肝炎，嚴(yán)重者可引起肝性昏迷甚至死亡。目前乙酰氨基酚引起肝細(xì)胞損傷機(jī)制尚未完全明確。

中毒的臨床表現(xiàn)^[3]

在過度攝入乙酰氨基酚之后不良反應(yīng)的發(fā)生分為幾個不同的臨床階段。

第1階段：乙酰氨基酚過度攝入24h內(nèi)的特征在于非特性胃腸刺激，伴有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、厭食、嗜睡等不適癥狀。這些癥狀通常在早期消退且并不需要專業(yè)醫(yī)療護(hù)理，但這種情況下通?？赡艹霈F(xiàn)誤診。

第2階段：乙酰氨基酚過度攝入后的24~72h為潛伏階段。這期間患者往往沒有明顯的陽性體征，表現(xiàn)良好，但亞臨床和生化指標(biāo)顯示開始出現(xiàn)肝毒性。腎毒性和少尿可能在這個階段進(jìn)一步發(fā)展。

第3階段：乙酰氨基酚過度攝入后的72~96h形成肝損傷階段，這一階段出現(xiàn)明顯肝細(xì)胞壞死，肝細(xì)胞死亡多發(fā)生在這段時間。陽性體征和癥狀根據(jù)肝損傷的嚴(yán)重程度而變化，如果及時進(jìn)行干預(yù)治療，可減少肝細(xì)胞的死亡。

第4階段：乙酰氨基酚過度攝入后4d至2周內(nèi)，約70%的患者在急性肝衰竭后存活并進(jìn)入恢復(fù)期。大多數(shù)患者在7d內(nèi)可完全恢復(fù)，嚴(yán)重的患者恢復(fù)可能稍慢，但最終仍可出現(xiàn)預(yù)期的功能性恢復(fù)。

代謝過程

外源產(chǎn)物主要通過兩種機(jī)制在肝臟內(nèi)進(jìn)行代謝。在第1階段代謝期間，極性基團(tuán)通過被氧化、還原或水解的方式整合到反應(yīng)分子中。這些反應(yīng)由混合性功能氧化酶（CYP）的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)進(jìn)行催化。在第2階段代謝期間，分子通過UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶與葡糖醛酸、硫酸鹽或谷胱甘肽（GSH）結(jié)合。這些酶催化的代謝產(chǎn)物通常無毒或毒性較低，且可以直接經(jīng)腎臟或消化道排出體外。

制備^[2]

方法一：

以苯酚為原料，經(jīng)乙?；?、Fries重排、肟化、Beckmann重排合成乙酰氨基酚，收率分別為82%，68.6%，92.5%，50.5%。流程見圖:

優(yōu)點(diǎn)：原料易得，價格低廉，污染較小；缺點(diǎn)：反應(yīng)步驟多，原料、試劑品種多，致后處理繁瑣，總收率太低。

方法二：

在有濃硫酸和十六烷基三甲基氯化銨的條件下，以Pd/C為催化劑，將硝基苯催化氫化為對氨基酚。對氨基酚不經(jīng)分離，直接乙酰化合成乙酰氨基酚，收率64.3%。流程見圖：

優(yōu)點(diǎn)：流程短，原料易得，三廢相對較少，從起始原料硝基苯到終產(chǎn)物可采用“一鍋煮”法，收率尚可；缺點(diǎn)：原料硝基苯為易燃易爆液體，毒性大。濃硫酸隨原料進(jìn)入反應(yīng)系統(tǒng)后與鈀反應(yīng)，使Pd/C催化劑失活，工藝不穩(wěn)定，且提取時用的苯胺溶液易燃，有腐蝕性，屬高毒化學(xué)品，可污染水體。

主要參考資料

[1]王靜, 王華麗, & 臧恒昌. (2010). 對乙酰氨基酚合成方法的研究進(jìn)展. 食品與藥品, 12(9), 354-356.

[2] 曾紅, & 周秋貴. (2013). 對乙酰氨基酚合成工藝研究. 廣東化工, 40(18), 30-31.

[3] 房新連, & 楊延方. (2008). 對乙酰氨基酚合成法的探索. 黑龍江科技信息(8), 178-178.