手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
1-苯?；?4-哌啶酮是一種有機(jī)中間體，可由1-苯酰基-4-哌啶酮和苯甲氧羰酰琥珀酰亞胺通過一步反應(yīng)制備得到。1-苯?；?4-哌啶酮可用于制備高哌嗪。高哌嗪及其衍生物是重要的醫(yī)藥中間體和精細(xì)化工原料，應(yīng)用范圍廣泛。
高哌嗪作為醫(yī)藥中間體，可用以合成高哌嗪鹽酸鹽、賽克利嗪、卡馬西平、喹諾酮和氯環(huán)嗪等藥物。西藥以高哌嗪為原料修飾的喹啉及異喹啉衍生物、喹諾酮衍生物、噻唑烷羥酸酰胺衍生物等藥物，或用于合成的噠嗪胺、含硝酰基的芐胺衍生物、水溶性唑類等的藥物，對(duì)治療心血管疾病、間質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎特別是對(duì)AIDS患者的間質(zhì)性漿細(xì)胞肺炎、哮喘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥包括抑郁癥和焦慮癥等表現(xiàn)出良好的療效。如1-(5-異喹啉磺?；?高哌嗪鹽酸鹽，別名Fasudil，HA1077可以有效治療慢性心絞病、白癜風(fēng)、抑郁癥、焦慮癥、腦血管痙攣及腦血管痙攣引起的大腦局部缺血等癥狀。據(jù)ARMIGER H等人的報(bào)道用高哌嗪代替哌嗪來合成賽克利嗪、高氯環(huán)嗪等藥物后抗組胺劑活性明顯增強(qiáng)。Ziegler等對(duì)藥物活性與結(jié)構(gòu)的相關(guān)性研究表明，高哌嗪基團(tuán)的存在使相關(guān)藥物的活性顯著提高，因而對(duì)高哌嗪系列化合物的研究愈來愈受到重視。
高哌嗪由于分子中氨基上氫可被取代，可作為精細(xì)化工原料，廣泛應(yīng)用于抗氧劑、發(fā)泡劑、化妝品乳化劑、含能材料等；由高哌嗪生產(chǎn)的硝基化合物，幾乎全部應(yīng)用于含能材料的研究。(1)表面活性劑：高哌嗪分子中氨基上氫原子被長鏈烷基或者烷氧基取代的衍生物，可用作潤濕劑、乳化劑、清潔劑、著色劑；高哌嗪及其衍生物由于含有染色角蛋白纖維可用作氧化著色劑，具有鮮明的色彩和高的牢固度性質(zhì)，在染色中起重要的作用，特別是人類頭發(fā)的染色；(2)合成樹脂生產(chǎn)：含高哌嗪單體的聚合物具有許多獨(dú)特的性能，如可提高產(chǎn)品的熔點(diǎn)并改善其溶解性。含有此種聚合物的樹脂和合成纖維應(yīng)用于多種特殊的領(lǐng)域中；(3)變色材料：含有氮雜冠醚結(jié)構(gòu)單元的吲哚螺苯并吡喃則是一類新型的有機(jī)光致變色化合物，其在紫外光和可見光條件下能可逆地發(fā)生異構(gòu)化，同時(shí)，冠醚部分選擇性地絡(luò)合特定的金屬離子以后，在黑暗中也可以誘發(fā)其異構(gòu)化。它們?cè)诠δ苌蠈⑹且活愋滦偷墓庑畔⒔邮荏w，可用于光信息材料等。
將4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(7.68千克)與碳酸鉀(20.7千克)，0℃下，加入水(50升)，攪拌均勻后，加入二氯甲烷(40升)，再滴加入苯甲氧羰酰琥珀酰亞胺(12.4千克)的二氯甲烷(80升)溶液，室溫反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)液分液，水層用二氯甲烷萃取(2×15升)，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到11.5千克無色油狀的1-苯?；?4-哌啶酮。
1-苯?；?4-哌啶酮制備高哌嗪的方法如下：
步驟1、制備1-芐氧羰基-4-哌啶酮肟
將1-苯酰基-4-哌啶酮(7.2千克)用約乙醇(40升)溶解，加入碳酸鉀(6.4千克)水(20升)溶液，0℃下滴入鹽酸羥胺(2.57千克)水(20升)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮乙醇，加入乙酸乙酯萃取，(4×15升)，合并有機(jī)相，干燥、濃縮得到白色固體1-芐氧羰基-4-哌啶酮肟。
步驟2、制備1-苯甲氧羰基-5-羰基高哌嗪
將步驟1制得的1-芐氧羰基-4-哌啶酮肟(4.2千克)與對(duì)甲苯璜酰氯(3.55千克)用50升丙酮溶解，0℃下緩慢滴加氫氧化鈉水溶液(7.4升，2.5當(dāng)量)，65℃下反應(yīng)3小時(shí)。減壓濃縮丙酮，加入水20升，用乙酸乙酯萃取(4×15升)，合并有機(jī)層，干燥、濃縮，得到白色固體1-苯甲氧羰基-5-羰基高哌嗪。
步驟3、制備1-苯甲氧羰基高哌嗪
將步驟2制得的1-苯甲氧羰基-5-羰基高哌嗪(3.15千克)與硼氫化鈉(1.2千克)用50升四氫呋喃溶解、分散，于0℃下緩慢滴加入100升四氫呋喃溶解的碘(3.54千克)溶液，3小時(shí)滴畢，待溶液中棕色褪去，呈乳白色時(shí)，置于72℃下回流反應(yīng)24小時(shí)。冷卻反應(yīng)體系，置于0℃下，攪拌下小心加入甲醇(20升)至反應(yīng)液變澄清，濃縮干溶劑，加入1mol鹽酸200升使得反應(yīng)液pH小于2，室溫?cái)嚢?小時(shí)。乙酸乙酯萃取(2×20升)，水層，用KOH調(diào)堿至pH大于13，用二氯甲烷萃取(5×100升)，合并有機(jī)相，干燥、濃縮。得到淡黃色固體1-苯甲氧羰基高哌嗪。
步驟4、制備高哌嗪，參照文獻(xiàn)(GREENE T.W.所著《PROTECTIVEGROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS》，華東理工大學(xué)有機(jī)教研組翻譯，華東理工大學(xué)出版社2004年10月第一版第7章494-653頁)
將步驟3制得的1-苯甲氧羰基高哌嗪(1.23千克)加入10升水，0℃下小心加入濃鹽酸(10升)，待放熱穩(wěn)定后，回流反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取(2×3升)，水相用10M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＝10，乙酸乙酯萃取(5×3升)，有機(jī)相合并，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，減壓蒸餾得高哌嗪375克，收率75％。熔點(diǎn)：43.4～44.1℃，沸點(diǎn)：166.8～167.7℃，含量：99.3％。產(chǎn)物的檢測(cè)參數(shù)如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.71-2.66(m，8H，NCH2)，1.99(bs，2H，NH)，1.52(m，2H，CH2)ppm；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ51.4，47.8，33.3ppm。
[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201010002330.6 高哌嗪及其衍生物的制備方法