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碳水化合物能夠通過非酶糖化、糖與蛋白質(zhì)的共價連接以及隨后產(chǎn)生晚期糖基化終產(chǎn)物 (AGEs，advanced glycation end products) 來破壞皮膚的主要結(jié)構(gòu)分子彈性蛋白和膠原蛋白。
碳水化合物引起氧化應(yīng)激的已知機制是激活葡萄糖的線粒體氧化代謝，從而導致活性氧 (ROS) 的產(chǎn)生。在這種情況下，ROS是通過各種線粒體呼吸鏈的酶產(chǎn)生：黃嘌呤氧化酶，脂肪氧合酶，環(huán)氧合酶，一氧化氮合酶和過氧化物酶。
已知葡萄糖水平升高會導致皮膚真皮結(jié)締組織斷裂，但是目前對半乳糖的關(guān)注較少。半乳糖（特別是 D-半乳糖或 D-gal）是一種比葡萄糖更強大的糖化劑并且能夠誘導氧化應(yīng)激。
雖然皮膚異常尚未被確定為半乳糖血癥的臨床表現(xiàn)，但在半乳糖血癥患者的骨骼中檢測到膠原蛋白的不規(guī)則糖基化，高 D-gal 濃度可以誘導皮膚細胞毒性和類似衰老的皮膚變化。
D-半乳糖細胞毒性示意圖
半乳糖代謝的主要途徑是 Leloir 途徑
本文綜述了21 篇研究 D-半乳糖誘導嚙齒動物皮膚老化的文獻，其中大部分主要使用小鼠（16 項研究），只有 24% 使用大鼠（5 項研究）[1]。D-gal 劑量范圍為 50 mg/kg - 1000 mg/kg，其中 1000 mg/kg D-gal 是實驗中最常用的（9 項研究）。動物的年齡從 4-6 周到 22 個月不等。暴露時間在 30 天到 12 周的范圍內(nèi)。
他們觀察到了皮膚變薄、頭發(fā)顏色變化、皺紋形成、明顯的皮下脂肪積累和細胞數(shù)量減少、皮膚水分含量降低、皮膚組織血管生成減少，總皮膚膠原蛋白減少、真皮膠原纖維和彈性纖維稀疏、細長或斷裂，皮膚老化的分子生物標志物如 p16 和 p21 蛋白表達增加、而Sirtuin 1 (Sirt1) 和細胞周期蛋白 D1 表達降低。
小鼠皮膚的形態(tài)學變化，膠原減少、脂肪積累[2]。(a) 對照組；(b) 模型組
D-半乳糖誘導小鼠皮膚衰老模型，毛發(fā)減少[3]。(a)對照組；(b) D-gal 組
D-半乳糖誘導小鼠皮膚衰老模型的皮膚Masson染色[4]。(a)對照組；(b) D-gal 組
3.1 D-gal具有細胞毒性潛力，并能夠在體外誘導真皮成纖維細胞衰老:
Gal-1-P 是半乳糖的代謝產(chǎn)物，Gal-1-P 下調(diào)胰島素樣生長因子 1 (IGF-1) 的表達，能顯著提高成纖維細胞培養(yǎng)基中的NO 和誘導型一氧化氮 (iNOS) 的水平，以及通過限制肌醇磷酸轉(zhuǎn)換和降低組織中肌醇水平來破壞 GALT 缺陷組織中的磷脂酰肌醇二磷酸 (PI(P)2-) 依賴性信號通路。用 D-gal (10 mg/mL) 處理人皮膚成纖維細胞兩天會產(chǎn)生 50% SA-β-gal 陽性細胞染色，這與細胞生長減少和 G0/G1 期停滯有關(guān)[4]。
3.2 D-gal 誘導衰老的最可行機制是氧化應(yīng)激和抗氧化系統(tǒng)的抑制:
D-gal 處理后小鼠皮膚中 H 2 O 2 的產(chǎn)生顯著增加[5]。
在病理性高濃度（大于 5.0 mM）下，D-gal 會增加脂質(zhì)過氧化，降低總巰基含量，并改變大鼠血漿和紅細胞中的抗氧化防御[6]。
3.3 D-gal 誘導的氧化性 DNA 損傷可能對皮膚老化的發(fā)展至關(guān)重要：
氧化性 DNA 損傷會激活下游絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)，包括細胞外信號調(diào)節(jié)激酶 (ERK)、p38 和 c-Jun NH2 末端激酶 (JNK)。這些激酶充當核因子的上游激活因子NF-κB和轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1 (AP-1)。在它們的活性狀態(tài)下，這兩種轉(zhuǎn)錄因子都作為成纖維細胞中膠原蛋白生成的抑制因子和基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 的激活因子發(fā)揮作用。在真皮成纖維細胞中，AP-1 轉(zhuǎn)錄因子還充當轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）信號通路的阻遏物。
3.4 ROS 的形成還會誘導輕度炎癥，稱為炎癥性老化inflamm-aging：
氧化應(yīng)激會導致氧化脂質(zhì)的積累和表皮細胞受損，繼而觸發(fā)補體系統(tǒng)激活和炎癥，進而誘導巨噬細胞滲入皮膚。巨噬細胞可以釋放 MMP，但當氧化脂質(zhì)和其他有毒化合物負擔過重時，它們往往會釋放 ROS 和促炎細胞因子[7]。
紫外線引起的皮膚炎癥中的補體和巨噬細胞
已知的關(guān)鍵炎癥因素及其在皮膚老化中的作用。
（注：補充系統(tǒng)應(yīng)為補體系統(tǒng)）
3.5 半乳糖醇積累引起NADPH 耗盡導致衰老：
大量的半乳糖醇會導致醛糖還原酶的激活，從而導致 NADPH 耗盡，并抑制谷胱甘肽還原酶的活性。此外，它還可以促進細胞氧化狀態(tài)的變化。
近期的研究表明，白藜蘆醇和熱量限制的聯(lián)合治療、柿子濃縮單寧、來自葡萄籽的原花青素、芹菜素（4,5,7-三羥基黃酮）、沒食子酸酯 (EGCG)/茶兒茶素、朝鮮薊植物提取物、源自黃鵝魚 ( Lophius litulon) 皮膚的海洋胃蛋白酶可溶性膠原蛋白 (PSC)、從波狀巴非蟲中提取的低分子量肽 (LMWP)、脂肪干細胞 (ADSCs) 和富勒烯醇（作為抗氧化劑）、人胚胎干細胞衍生的外泌體 (ESC-Exos)等，也許可以恢復由D-gal 誘發(fā)的各類皮膚老化特征。
[1]Bauyrzhan Umbayev, Sholpan Askarova, Aigul Almabayeva, et al. Galactose-Induced Skin Aging: The Role of Oxidative Stress.Oxid Med Cell Longev. 2020 Jun 17;2020:7145656.
[2]Ye Y., Jia R.-r., Tang L., Chen F. In Vivo Antioxidant and Anti-Skin-Aging Activities of Ethyl Acetate Extraction from Idesia polycarpa Defatted Fruit Residue in Aging Mice Induced by D-Galactose.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.2014;2014:12.
[3]Wang H., Wei S., Xue X., You Y., Ma Q. Adipose stem cells' antagonism in glycosylation of D-galactose-induced skin aging of nude mice and its skin recovery function.International Journal of Immunopathology and Pharmacology.2016;29(3):376–385.
[4]Meng C., Wu S., Xing D. Efficacy of low-power laser irradiation in the prevention of D-galactose induced senescence in human dermal fibroblasts.Conference Mechanisms for Low-Light Therapy VI, the Moscone Center; in Progress in Biomedical Optics and Imaging - Proceedings of SPIE; February 2011; San Francisco, California, United States. p. p. 15.
[5]Chen J., Li Y., Zhu Q., et al. Anti-skin-aging effect of epigallocatechin gallate by regulating epidermal growth factor receptor pathway on aging mouse model induced by d-galactose.Mechanisms of Ageing and Development.2017;164:1–7.
[6]Delwing-de Lima D., Hennrich S. B., Delwing-Dal Magro D., et al. The effect of d-galactose induced oxidative stress on in vitro redox homeostasis in rat plasma and erythrocytes.Biomedicine & Pharmacotherapy.2017;86:686–693.
[7]Zhuang Y., Lyga J. Inflammaging in skin and other tissues - the roles of complement system and macrophage.Inflammation & Allergy Drug Targets.2014;13(3):153–161.