134678-17-4 / 拉米夫定的耐藥性

拉米夫定治療慢性乙型肝炎6個(gè)月后出現(xiàn)耐藥性，在亞洲慢性乙型肝炎病人用拉米夫定1年，對(duì)拉米夫定敏感性降低的病毒變異發(fā)生率267例中占14％；而另一報(bào)告LAM治療1年的耐藥發(fā)生率達(dá)39％。差異的原因包括檢測(cè)的靈敏性、病人是否經(jīng)多次／多種抗病毒治療和基礎(chǔ)病毒水平等。免疫抑制病人耐藥性的發(fā)生率比免疫正常病人要高，肝移植后應(yīng)用多種大劑量免疫抑制劑，對(duì)拉米夫定耐藥性的發(fā)生較早、發(fā)生率較高。

高危因素：耐藥性多發(fā)生在基礎(chǔ)病毒水平高、長(zhǎng)期用藥、治療期間ALT增高的病人。

分子基礎(chǔ)：嗜肝DNA病毒的DNAp中有YMDD(酪氨酸—蛋氨酸—天門(mén)冬氨酸—天門(mén)冬氨酸)的保守區(qū)段，在LAM治療9—10個(gè)月后，可發(fā)生其中單一密碼子的變異，從而形成對(duì)LAM的耐藥性。早已報(bào)告人免疫缺陷病毒(HIV)反轉(zhuǎn)錄酶的這一特定部位的變異也與HIV對(duì)拉米夫定的耐藥性相關(guān)。

耐藥變異毒株的生物特性：體外試驗(yàn)變異株與野毒株比較，對(duì)拉米夫定抗病毒效應(yīng)的敏感性降低至1／300，HBV DNA減少僅1／7。

發(fā)生拉米夫定耐藥現(xiàn)象后，原來(lái)受到拉米夫定抑制的病毒又重新活動(dòng)起來(lái)，由于病毒的重新活動(dòng)，激發(fā)了機(jī)體的免疫系統(tǒng)，并使肝病復(fù)發(fā)。因此，臨床上首先發(fā)現(xiàn)的是乙肝病毒DNA重新轉(zhuǎn)陽(yáng)及水平升高，繼之發(fā)生患者的轉(zhuǎn)氨酶升高，有的患者則轉(zhuǎn)氨酶可能升高不明顯，極少數(shù)嚴(yán)重的患者會(huì)出現(xiàn)肝病惡化。

小知識(shí)：

拉米夫定(Lamivudine)為抗病毒藥物，屬于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對(duì)體外及實(shí)驗(yàn)性感染動(dòng)物體內(nèi)的乙型肝炎病毒(HBV)有較強(qiáng)的抑制作用，可以抑制HIV病毒的合成；該藥物由葛蘭素史克公司集團(tuán)生產(chǎn)。90年代初被歐洲、北美一些國(guó)家用來(lái)治療艾滋病的藥物，1990年代中期醫(yī)學(xué)專家因發(fā)現(xiàn)其對(duì)乙型肝炎病毒的DNA有抑制作用，1998年美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）最先批準(zhǔn)作為治療乙型肝炎治療藥。中國(guó)大陸的國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)該藥進(jìn)口主要用作乙型肝炎治療藥，中文商品名定為“賀普丁”，1999年正式開(kāi)始于中國(guó)大陸境內(nèi)銷售。經(jīng)過(guò)10年的臨床驗(yàn)證，拉米夫定是目前唯一被證實(shí)可以延緩肝炎肝硬化的進(jìn)展，副作用少，花費(fèi)少的藥物，目前全國(guó)有200萬(wàn)的乙肝患者正在使用。

拉米夫定可在HBV感染細(xì)胞和正常細(xì)胞內(nèi)代謝生成拉米夫定三磷酸鹽，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制劑，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸鹽摻入到病毒DNA鏈中，阻斷病毒DNA的合成，而且不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝，對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA含量幾乎無(wú)影響。對(duì)線粒體的結(jié)構(gòu)、DNA含量及功能無(wú)明顯的毒性。對(duì)大多數(shù)乙型肝炎患者的血清HBV-DNA檢測(cè)結(jié)果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV復(fù)制，其抑制作用持續(xù)于整個(gè)治療過(guò)程。同時(shí)使血清轉(zhuǎn)氨酶降至正常，長(zhǎng)期應(yīng)用可顯著改善肝臟壞死炎癥性改變并減輕或阻止肝臟纖維化的進(jìn)展。