80474-14-2 / 丙酸氟替卡松是激素嗎？

丙酸氟替卡松是激素嗎？

丙酸氟替卡松為糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，所以輔舒良也為糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物。輔舒良具有強(qiáng)效的局部抗炎與抗過(guò)敏作用。適用于預(yù)防和治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎(包括枯草熱)和常年性過(guò)敏性鼻炎。

丙酸氟替卡松在肺部有顯著抗炎作用，對(duì)只使用支氣管擴(kuò)張劑或用其它預(yù)防療法的病人，丙酸氟替卡松可減輕輕癥狀和阻止病情惡化，對(duì)大部分病人，在推薦劑量下丙酸氟替卡松對(duì)腎上腺功能和腎上腺儲(chǔ)備功能無(wú)影響。

【概述】

丙酸氟替卡松（Fluticasone propionate，F(xiàn)P），化學(xué)名6a，9a-二氟-11β-羥基-16a-甲基-17a-(1-氧代丙氧基)雄甾-1，4-二烯-17β一硫代羧酸-S-氟甲酯，為高度選擇性的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑,其主要?jiǎng)┬陀懈煞畚雱忪F劑、噴霧劑、滴鼻劑和乳膏劑等,臨床應(yīng)用于治療哮喘、過(guò)敏性鼻炎、慢性梗塞性肺炎、特應(yīng)性皮炎等。

【理化性質(zhì)】

丙酸氟替卡松為白色或類(lèi)白色結(jié)晶粉末，在DMS(二甲基亞砜)和DMF(二甲基甲酰胺)中易溶，熔點(diǎn)為278℃～280℃，在甲醇中的最大吸收波長(zhǎng)是237nm[14]。丙酸氟替卡松是在糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)化學(xué)結(jié)構(gòu)上經(jīng)過(guò)修飾而產(chǎn)生的一種強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為19個(gè)碳原子雄烷骨架結(jié)構(gòu)使其親脂性大大增強(qiáng)。

【藥理與毒理作用】

丙酸氟替卡松經(jīng)皮給藥后對(duì)HPA軸的抑制作用很弱，因此其治療指數(shù)高于其它大多數(shù)常用的類(lèi)固醇藥物。其機(jī)理可能是通過(guò)增強(qiáng)肥大細(xì)胞和溶酸體膜的穩(wěn)定性,來(lái)抑制免疫反應(yīng)所致的炎癥及減少前列腺素和白三烯的合成等。皮下注射給藥會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)效全身性糖皮質(zhì)激素作用，但口服作用弱，可能是因其被代謝而失活所致。其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等無(wú)明顯影響。 丙酸氟替卡松毒理研究表明，其遺傳毒性研究未見(jiàn)其致突變，也未見(jiàn)致染色體畸變現(xiàn)象。生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果也顯示其對(duì)交配和生殖力均無(wú)明顯影響。但在全身較低劑量下給藥時(shí)就有致畸作用。雖然丙酸氟替卡松具有較好的耐受性，可如果長(zhǎng)期和大量使用些皮質(zhì)激素也可引起一些副作用具體表現(xiàn)為皮膚變薄、毛細(xì)血管擴(kuò)張、多毛及色素減退等現(xiàn)象，如長(zhǎng)期大量及大面積應(yīng)用會(huì)通過(guò)全身吸收而出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)現(xiàn)象。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

正常人每日外用該乳膏時(shí)，檢測(cè)其血藥濃度低于可檢出濃度（0.05ng/ml）。連續(xù)外用丙酸氟替卡松乳膏24小時(shí)，7天后80%的藥物被清除，其中73%是通過(guò)局部清除的，而約5%的藥物是透皮吸收。丙酸氟替卡松主要經(jīng)過(guò)肝臟代謝,腎臟清除低于總量的2%，主要方式為細(xì)胞色素P4503A4酶介導(dǎo)的5-氟甲基硫模式代碳酸酶群水解,生成無(wú)活性的17β-羧酸代謝物,該代謝物基本無(wú)藥理活性是人體檢測(cè)到的唯一代謝物。

【制備方法】

1.化合物2的合成(乙?；磻?yīng)) 將4.34g(10mmol)醋酸地塞米松、35mL醋酸異丙烯酯、0.3g對(duì)甲苯磺酸加入反應(yīng)瓶中,充入氮?dú)獗Ｗo(hù),加熱回流,薄層色譜檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束,減壓濃縮,得到褐色黏稠油狀物(2)4.61g,收率為82.3%,不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。

2.化合物3的合成(氟化反應(yīng)) 將4.61g(8.2mmol)化合物2溶解于20mL乙腈中,加入F-TEDA-BF43g,室溫下攪拌,蒸除溶劑,薄層色譜檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束。加入40mL蒸餾水,用二氯甲烷(40mL)萃取兩次,合并有機(jī)層,飽和氯化鈉溶液洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。濾除干燥劑,減壓濃縮,得到褐色黏稠油狀物5.73g。經(jīng)柱色譜純化(石油醚-乙酸乙酯,體積比2∶1)得化合物(3)3.87g,收率為88.2%。

3.化合物4的合成(水解反應(yīng)) 將3.87g(7.2mmol)化合物3溶解于15mL丙酮中,加入5.0g(36mmol)無(wú)水碳酸鉀,室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。用1mol·L- 1的鹽酸調(diào)pH值1.0～ 2.0,過(guò)濾得淺黃色固體2.8g,經(jīng)硅膠柱色譜分離(石油醚-乙酸乙酯,體積比2∶1)得到白色固體(4)2.4g,

4.6α,9α-二氟-11β,17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸(5)的合成 將4.17g(10mmol)雙氟米松(4)溶于100mL四氫呋喃中,室溫下滴加6.16 g(27mmol)高碘酸水溶液,薄層色譜檢測(cè)至反應(yīng)完畢。于30℃減壓濃縮至無(wú)餾出物,過(guò)濾,減壓干燥得白色粉末狀固體(5)3.8g,mp 302.0～303.0℃ ,收率98.2%。

5.6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸(6)的合成 將3.93g(10mmol)化合物5溶解于25mLN,N二甲基甲酰胺中,室溫下,加入4.983g(30mmol)羰基二咪唑,攪拌反應(yīng),薄層檢測(cè)至化合物5反應(yīng)完全。將反應(yīng)液冷卻至0℃ ,滴入含硫化氫氣體(0.01mol)的DMF溶液,繼續(xù)攪拌,緩慢升至室溫,薄層色譜檢測(cè)至反應(yīng)結(jié)束,將反應(yīng)液傾入2mol·L- 1的鹽酸中,析出白色沉淀,過(guò)濾,水洗濾餅至pH為中性,減壓干燥得類(lèi)白色固體(6)4.0g,mp 230～ 232℃ ,收率97.9%。

6.丙酸氟替卡松(1)的合成 將4.125g(10mmol)化合物6溶于60mL丙酮中,冷卻至0℃ ,加入2.53g(25mmol)三乙胺,滴加丙酰氯(25mmol)的丙酮溶液,繼續(xù)攪拌1h,加入二乙胺(50mmol),薄層色譜檢測(cè)至反應(yīng)完全。冷卻至(0± 5)℃ ,滴入氟溴甲烷30mmol,薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液傾入到200mL冰水中,有固體析出,抽濾,減壓干燥,得白色固體(1)4.93g,即丙酸氟替卡松粗品,收率89.2%。

圖1為丙酸氟替卡松的合成路線

【臨床應(yīng)用】　

1.治療鼻炎 丙酸氟替卡松在過(guò)敏性鼻炎中的抗炎活性的準(zhǔn)確機(jī)制仍然未知,但可能涉及到鼻粘膜介質(zhì)細(xì)胞數(shù)量的減少,鼻腔對(duì)過(guò)敏原反應(yīng)性的下降,以及炎癥介質(zhì)和蛋白水解酶的釋放。在患有季節(jié)性或長(zhǎng)期性過(guò)敏性鼻炎成年人中,丙酸氟替卡松治療比安慰劑更能減少鼻腔嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞。

2.治療哮喘 丙酸氟替卡松在治療哮喘方面的抗炎作用與鼻內(nèi)局部給藥的可能的機(jī)制相似,如嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞及嗜中性粒細(xì)胞水平的下降,抑制毛細(xì)血管后小靜脈擴(kuò)張性和通透性等。有研究表明,丙酸氟替卡松能通過(guò)抑制過(guò)敏原誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖以及編碼IL-3、IL-5和GM-CSF的基因的表達(dá)和相關(guān)mRNA的轉(zhuǎn)錄,進(jìn)而抑制上述與哮喘相關(guān)的細(xì)胞因子的分泌,并且這種作用呈現(xiàn)出劑量依賴性。該藥還能在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步影響由細(xì)胞因子介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞存活能力,以此來(lái)降低嗜酸性粒細(xì)胞水平。

3.治療慢性梗塞性肺炎 丙酸氟替卡松在治療慢性梗塞性肺炎方面的抗炎作用機(jī)制也不太明確。有一種說(shuō)法是,由于炎癥細(xì)胞產(chǎn)生花生四烯酸代謝物的能力在接受丙酸氟替卡松給藥后有所下降,所產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)隨之減少。 另有一種說(shuō)法是,該藥通過(guò)抑制肺成纖維細(xì)胞中的纖維結(jié)合蛋白的產(chǎn)生,減小肺部的組織重構(gòu)效應(yīng)。這種抑制效應(yīng)發(fā)生在基因轉(zhuǎn)錄水平上,肺部成纖維細(xì)胞可表達(dá)出一種含有人類(lèi)纖維結(jié)合蛋白啟動(dòng)子,并且轉(zhuǎn)錄后效應(yīng)也起到了一定的作用。凝膠電泳移動(dòng)檢測(cè)顯示,該藥可抑制磷酸化作用和DNA與環(huán)化腺苷酸反應(yīng)元件連接蛋白的結(jié)合,該蛋白是一種纖維結(jié)合蛋白表達(dá)所必須的轉(zhuǎn)錄因子。

【用途】

1.丙酸氟替卡松鼻噴霧劑：用于季節(jié)性或長(zhǎng)期性過(guò)敏性鼻炎的對(duì)癥治療

2.丙酸氟替卡松口服吸入劑：?jiǎn)为?dú)或與沙美特羅昔萘酸酯聯(lián)合組成的藥物口服吸入劑被廣泛用于哮喘患者

3.丙酸氟替卡松可作為口服片劑：用于治療潰瘍性腸炎、口炎性腹瀉等

4.丙酸氟替卡松乳膏：可治療特應(yīng)性皮炎和銀屑病，同時(shí)可作為白癜風(fēng)的長(zhǎng)期治療藥物，外用時(shí)由于其在用藥部位停留時(shí)間長(zhǎng)，具有持續(xù)的靶向抗炎作用，患者依從性好，未不良反應(yīng)。

【主要參考資料】

[1]趙艷. 基于O/W乳劑基質(zhì)的丙酸氟替卡松乳膏的研究[D].合肥工業(yè)大學(xué),2012.

[2]劉金仙. 丙酸氟替卡松的合成與質(zhì)量研究[D].四川大學(xué),2007.

[3]殷莉梅,韓靜,張玥,楊靜,潘岳峰.丙酸氟替卡松的合成工藝改進(jìn)[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2010,20(01):29-31+52.