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塞來昔布化學(xué)名為4-{5- (4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基}苯磺酰胺， 由美國⑶Searle公司開發(fā)，1998年首次在美國上市，是第一個(gè)上市的Π型環(huán)氧合酶(C0X-2)抑制劑，臨床上用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等炎癥的治療。
目前文獻(xiàn)中關(guān)于塞來昔布的合成主要由如下幾種方法：
方法一：
由對(duì)甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在堿性條件下進(jìn)行Claisen縮合得到β-二酮中間 體，該中間體可以不經(jīng)過分離后直接與對(duì)肼基苯磺酰胺鹽酸鹽在乙醇中縮合環(huán)化，粗品重 結(jié)晶后即可得到塞來昔布產(chǎn)品。
方法二：
以對(duì)氨基苯磺酰胺為原料經(jīng)過重氮化還原后經(jīng)過兩步縮合反應(yīng)得到塞來昔布。
方法三：
上述三個(gè)方法中，方法三由于路線長(zhǎng)、收率低目前僅限于實(shí)驗(yàn)室少量產(chǎn)品的制備， 目前工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)大多采用方法一、二的合成路線，而這兩條路線中均采用了一種很重 要的化工中間體對(duì)肼基苯磺酰胺鹽酸鹽。
該化合物除了是塞來昔布的關(guān)鍵中間體外，也是染料、農(nóng)業(yè)品合成中常用到的化 工中間體，國內(nèi)外化工領(lǐng)域應(yīng)用十分廣泛。
目前該產(chǎn)品的合成主要是采用經(jīng)典的重氮鹽還原的方法，反應(yīng)式如下：
該方法以對(duì)氨基苯磺酰胺為起始原料，在鹽酸存在的情況下與亞硝酸鈉發(fā)生重氮 化反應(yīng)，隨后不經(jīng)過后處理直接在強(qiáng)酸條件下與還原劑發(fā)生氧化還原反應(yīng)而得到最終產(chǎn)品 對(duì)肼基苯磺酰胺鹽酸鹽。由于重氮鹽制備過程放熱劇烈且極不穩(wěn)定的特點(diǎn)，在常規(guī)反應(yīng)釜 中合成時(shí)經(jīng)常有如下問題:①.低溫下滴加速度控制十分嚴(yán)格，局部溫度過高會(huì)導(dǎo)致大量的 重氮鹽分解;②.低溫操作能耗巨大、大批量生產(chǎn)難度很大。為克服以上困難，目前重氮鹽的 制備及后續(xù)反應(yīng)嘗試管道反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行，但是由于管道反應(yīng)器大小尺寸不一使得該類反應(yīng) 在工藝穩(wěn)定性及產(chǎn)能方面不盡如人意。而重氮鹽不穩(wěn)定高溫易爆的屬性在工業(yè)生產(chǎn)中也常 常被列為高?；瘜W(xué)反應(yīng)，操作風(fēng)險(xiǎn)與難度極大。
為解決上述提到的種種困難，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供了一種本質(zhì)安全 的連續(xù)穩(wěn)定的高產(chǎn)率高純度的對(duì)肼基苯磺酰胺鹽酸鹽合成技術(shù)。為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的， 申請(qǐng)人提供了以下技術(shù)方案：
—種對(duì)肼基苯磺酰胺鹽酸鹽的合成方法，使用的微通道反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，微通道 反應(yīng)器包括一個(gè)以上預(yù)熱模塊和一個(gè)以上反應(yīng)模塊組，預(yù)熱模塊與反應(yīng)模塊組串聯(lián)或并聯(lián) 組合，每個(gè)反應(yīng)模塊組由1 -3個(gè)反應(yīng)模塊串聯(lián)而成;合成步驟為：1)將對(duì)氨基苯磺酰胺溶解 于稀鹽酸中溶解后作為物料I，亞硝酸鈉溶解于水中作為物料II，氯化亞錫溶解于濃鹽酸中 作為物料III，物料I、物料II分別進(jìn)入不同的預(yù)熱模塊中預(yù)熱后在反應(yīng)模塊組進(jìn)行重氮化 反應(yīng)，生成重氮鹽;2)步驟1)產(chǎn)物通入預(yù)熱模塊預(yù)熱后與預(yù)熱后的物料III在反應(yīng)模塊組內(nèi) 進(jìn)行重氮鹽還原反應(yīng)，隨后流出微通道反應(yīng)器，收集反應(yīng)液經(jīng)過處理后得到對(duì)肼基苯磺酰 胺鹽酸鹽。
優(yōu)選的，步驟1)所述參與反應(yīng)的物料I中的氨基苯磺酰胺與物料II中的亞硝酸鈉 的摩爾比為1:1。
優(yōu)選的，步驟1)中參加反應(yīng)的物料I中的氨基苯磺酰胺與步驟2)中參加反應(yīng)的物 料III中的氯化亞錫的摩爾比為1:2.0?1:3.0。
優(yōu)選的，步驟1)所述重氮化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-5?5°C，停留時(shí)間為50?62s。
優(yōu)選的，步驟2)所述的重氮鹽還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20?(TC，停留時(shí)間為20?100s.
優(yōu)選的，步驟1)所述的物料I中對(duì)氨基苯磺酰胺在溶劑水中的濃度為0.3? 0.6mol/L;對(duì)氨基苯磺酰胺與鹽酸的質(zhì)量體積比為1:0.4?1:0.6g/ml。
優(yōu)選的，步驟1)所述的物料II中亞硝酸鈉在溶劑水中的濃度為2?4mol/L。
優(yōu)選的，步驟1)所述的物料III中氯化亞錫在質(zhì)量分?jǐn)?shù)37%的濃鹽酸中的濃度為2 ?3mol/L。
三個(gè)物料的流速均用液體流量栗來計(jì)量控制，所述微通道反應(yīng)器的材質(zhì)為特種玻 璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蝕層的不銹鋼金屬或聚四氯乙烯中的一種以上，可承受的最大安 全壓力為1.5?1.8MPa;所述的反應(yīng)模塊、預(yù)熱模塊、反應(yīng)模塊組可以根據(jù)進(jìn)料速度、反應(yīng)物 濃度、反應(yīng)時(shí)間等任意串聯(lián)或并聯(lián)組合而成。當(dāng)反應(yīng)在微通道反應(yīng)器中進(jìn)行時(shí)，所述預(yù)熱模 塊為直型結(jié)構(gòu);所述反應(yīng)模塊組為兩進(jìn)一出或單進(jìn)單出的心型結(jié)構(gòu)模塊，連接順序?yàn)轭A(yù)熱 模塊、兩進(jìn)一出結(jié)構(gòu)的反應(yīng)模塊、單進(jìn)單出結(jié)構(gòu)的反應(yīng)模塊，兩進(jìn)一出結(jié)構(gòu)的反應(yīng)模塊用于 預(yù)熱后混合反應(yīng)，單進(jìn)單出結(jié)構(gòu)的反應(yīng)模塊用于延長(zhǎng)反應(yīng)停留時(shí)間；物料經(jīng)過預(yù)熱模塊后 與反應(yīng)模塊組串聯(lián)，從最終的反應(yīng)模塊組流出反應(yīng)器，不同預(yù)熱模塊之間是并聯(lián)關(guān)系，預(yù)熱 模塊與反應(yīng)模塊組為串聯(lián)關(guān)系.
本發(fā)明中所提及的利用連續(xù)流微通道反應(yīng)器合成肼基苯磺酰胺鹽酸鹽的方法中， 利用微通道反應(yīng)器傳質(zhì)傳熱效果高的優(yōu)勢(shì)，能夠?qū)⒎磻?yīng)放出的熱量及時(shí)通過換熱介質(zhì)轉(zhuǎn) 移，將反應(yīng)控制在安全、可控的范圍之內(nèi)，同時(shí)連續(xù)流反應(yīng)的本質(zhì)也可以保證重氮鹽在生產(chǎn) 后可以不經(jīng)過停留而直接進(jìn)入下步還原反應(yīng)，該部分設(shè)計(jì)能夠有效的保證重氮鹽及重氮磺 酸鹽等不穩(wěn)定中間體的積累，有效抑制了重氮鹽的分解、偶合等副反應(yīng)的發(fā)生。而多溫區(qū)的 設(shè)定也保證了即使兩步反應(yīng)的溫度不同也能夠?qū)崿F(xiàn)安全、連續(xù)、穩(wěn)定的生產(chǎn)。
眾所周知，傳統(tǒng)間歇釜氏的生產(chǎn)方式往往存在傳質(zhì)傳熱效率低下的問題，重氮鹽 極不穩(wěn)定的特點(diǎn)也使得制備重氮鹽的過程存在極大生產(chǎn)安全隱患，由于反應(yīng)放熱十分劇 烈，在反應(yīng)釜內(nèi)局部熱點(diǎn)形成后會(huì)導(dǎo)致大量的重氮鹽分解變成雜質(zhì)，影響產(chǎn)品的質(zhì)量，更嚴(yán) 重者甚至?xí)M(jìn)一步引發(fā)重氮鹽的爆炸，該類反應(yīng)在化工生產(chǎn)領(lǐng)域被歸類為“危險(xiǎn)工藝”，而 受限于反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性和過程實(shí)用性等因素，這些“危險(xiǎn)工藝”的替代方法往往成本高昂且 路線更長(zhǎng)。而微通道反應(yīng)器因?yàn)槠湓O(shè)計(jì)的獨(dú)特性能夠很好的避免本提案中涉及的化學(xué)反應(yīng) 在反應(yīng)釜中操作時(shí)存在的種種缺陷，對(duì)比后本發(fā)明產(chǎn)生了如下有益的技術(shù)效果：
1).借助于微通道反應(yīng)器高效的傳質(zhì)傳熱作用能夠?qū)⒎磻?yīng)放出的熱量借助于導(dǎo)熱 介質(zhì)及時(shí)帶走，將反應(yīng)溫度始終控制在一個(gè)穩(wěn)定、安全的范圍內(nèi)，保證重氮鹽的制備及后續(xù) 反應(yīng)過程中不會(huì)因?yàn)榫植繚舛冗^大或溫度過高而導(dǎo)致分解甚至爆炸。
2).通過流量栗及換熱器的調(diào)整可以實(shí)現(xiàn)工藝參數(shù)的精制控制，例如物料比，能夠 始終在線物料的理論混合，多溫區(qū)的設(shè)定也能夠保證不同的反應(yīng)也能實(shí)現(xiàn)反應(yīng)溫度控制十 分精確，而精制的控制反應(yīng)的停留時(shí)間也從根本上保障了重氮鹽在反應(yīng)完畢后馬上進(jìn)行后 續(xù)的還原反應(yīng)，幾乎不存在副反應(yīng)，反應(yīng)液中雜質(zhì)同常規(guī)釜氏反應(yīng)相比得到了大幅度下降， 所生產(chǎn)的產(chǎn)品純度高、收率高。
3).在線物料少，持液體積量通常只有常規(guī)反應(yīng)釜的兩千分之一左右，安全系數(shù)提 高了20倍以上，發(fā)生危險(xiǎn)的破壞力也呈幾何基數(shù)的下降，能夠真正實(shí)現(xiàn)連續(xù)流本質(zhì)安全生 產(chǎn)。
4).沒有放大效應(yīng)，可根據(jù)小試研究工藝直接進(jìn)行連續(xù)流工業(yè)規(guī)模的放大生產(chǎn)，借 助于電子控制終端可實(shí)現(xiàn)一天24小試不間斷工業(yè)生產(chǎn)，提高設(shè)備使用效率，操作用工可減 少一半以上，生產(chǎn)成本得以降低，生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)性得到保障。
稱取對(duì)氨基苯磺酰胺80g加入800ml水中，隨后加入50ml的濃鹽酸并攪拌溶解作為 物料I，稱取32g的亞硝酸鈉溶解于500ml水中作為物料II，稱取氯化亞錫220g溶解與800ml 的濃鹽酸中作為物料III，控制計(jì)量栗A使物料I的流速為16ml/min，控制計(jì)量栗B使物料II 的流速為l〇ml/min，控制計(jì)量栗C使物料III的流速為16ml/min，亞硝酸鈉與對(duì)氨基苯磺酰 胺的摩爾比為1:1，氯化亞錫與對(duì)氨基苯磺酰胺的摩爾比為2.5:1，重氮化反應(yīng)的停留時(shí)間 為56秒，重氮鹽還原反應(yīng)的停留時(shí)間為41秒，溫區(qū)I的反應(yīng)溫度為(TC，溫區(qū)II的反應(yīng)溫度 為-10°C，收集從出口流出的反應(yīng)液，(TC保溫?cái)嚢?小時(shí)，過濾，200ml的乙醇洗滌濾餅，得到 白色固體50 °C下真空干燥8h后得到白色固體89.60g，收率86.22 %，液相純度99.17 %。