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【背景及概述】[1][2][3]
多西他賽( docetaxel) 又名多烯紫杉醇，是一種紫杉烷類抗腫瘤藥物。多西他賽可通過(guò)加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，形成穩(wěn)定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂達(dá)到抗腫瘤的效果。多西他賽細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3 倍，在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，因此比紫杉醇具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性。多西他賽是由法國(guó)羅納普朗克·樂(lè)安公司于1986 年成功研發(fā)，1995 年4 月首次在墨西哥上市，隨后在全球近百個(gè)國(guó)家或地區(qū)上市。2003 年法國(guó)羅納普朗克·樂(lè)安公司向我國(guó)出口了多西賽注射液，商品名泰索帝( Taxotere) 。多西他賽抗腫瘤譜比紫杉醇更強(qiáng)，在2008 年全球暢銷藥物50 強(qiáng)的抗瘤藥中排名第5，年銷售額為28.75 億美元。1996 年多西他賽在我國(guó)進(jìn)行臨床驗(yàn)證，自2002 年起國(guó)家批準(zhǔn)江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司、齊魯制藥有限公司和江蘇南京思科藥業(yè)有限公司等生產(chǎn)該藥品。多西他賽市場(chǎng)份額逐年上升，2009 年的市場(chǎng)份額已達(dá)7.25%。
多西他賽是半合成的紫杉類藥物，臨床藥理學(xué)研究證實(shí)，多西他賽的抗瘤活性強(qiáng)于紫杉醇，并和紫杉醇沒(méi)有交叉耐藥。近幾年的臨床隨機(jī)研究表明，作為治療卵巢上皮癌的一線化療藥物，多西他賽加卡鉑的治療療效與紫杉醇加卡鉑相同，但是其神經(jīng)毒性明顯低于紫杉醇加卡鉑。雖然多西他賽加卡鉑作為一線藥物治療卵巢上皮癌的遠(yuǎn)期生存率還有待于長(zhǎng)期觀察，多西他賽和其他藥物聯(lián)合治療卵巢上皮癌還有待于進(jìn)一步研究，但是通過(guò)近幾年的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，多西他賽加卡鉑作為一線藥物治療卵巢上皮癌在提高患者生存率和改善患者生活質(zhì)量方面將會(huì)有很好的前景。
【適應(yīng)癥】[4]
多西他賽適用于先期化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。除非屬于臨床禁忌，先期治療應(yīng)包括蒽環(huán)類抗癌藥。多西他賽適用于以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。
【規(guī)格】[4]
注射劑：1ml：20mg；2ml：40mg；4ml：80mg
【用法用量】[4]
多西他賽只能用于靜脈滴注。所有病人在接受多西他賽治療期前均必須口服糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注一天前服用，每天16mg，持續(xù)至少3天，以預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)和體液潴留。多西他賽的推薦劑量為70-75mg/m2，靜脈滴注一小時(shí)，每三周一次。根據(jù)計(jì)算病人所用藥量，用注射器吸取所需劑量，稀釋到5%葡萄注射液或0.9%氯化鈉注射液中，輕輕搖動(dòng)，混合均勻，最終濃度不超級(jí)過(guò)0.74mg/m1。
【藥理作用及作用機(jī)制】 [2]
多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時(shí)抑制其解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂。多西他賽與微管的結(jié)合不改變?cè)z的數(shù)目。這一點(diǎn)與目前臨床應(yīng)用的大多數(shù)紡錘體毒性藥物不同。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[1]
癌癥患者靜脈滴注多西他賽20～115 mg /m2，時(shí)間為1～2 h，其藥-時(shí)曲線下面積( AUC) 呈劑量相關(guān)性。藥代特點(diǎn)符合三室藥代動(dòng)力學(xué)模型，α，β，γ 半衰期分別為4 min，36 min 及11.1 h 。其初始階段濃度迅速降低表明藥物分布至周邊室，后期濃度降低緩慢是由于藥物從周邊室相對(duì)緩慢地消除。在1 h 內(nèi)靜脈滴注給予多西他賽100 mg /m2，平均峰濃度3.7 μg / ( mL·h) ，總體清除率和穩(wěn)態(tài)分布分別為21 L / ( h·m2) 和113 L，具有高蛋白結(jié)合率和低腎排泄率。在肝中代謝，主要經(jīng)膽道由糞便排出，而經(jīng)尿排泄僅占所給劑量5%～7%。體外研究表明，多西他賽能被CYP3A4 同工酶所代謝，這種代謝能被CYP3A4 抑制劑所抑制。因此臨床用藥時(shí)，應(yīng)避免同時(shí)使用經(jīng)CYP3A4 酶代謝的藥物，確保用藥安全。
【不良反應(yīng)】[21]
多西他賽自上市以來(lái)臨床應(yīng)用日趨廣泛，關(guān)于其不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增加，目前發(fā)現(xiàn)的主要不良反應(yīng)有體液潴留，皮膚毒性如全身紅斑、瘙癢和皮疹，嚴(yán)重虛弱和麻痹；血液學(xué)毒性包括白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥和熱性中性粒細(xì)胞減少癥；非血液毒性有脫發(fā)、感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性，口炎、虛弱以及惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)反應(yīng)。多西他賽作為一種新型抗腫瘤藥物，安全性及耐受性較好，但仍應(yīng)對(duì)使用過(guò)程中的不良反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控，用藥前應(yīng)詢問(wèn)患者有無(wú)藥物過(guò)敏史及現(xiàn)用藥情況，采用適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。
【聯(lián)合用藥】[1]
體外研究表明CYP3A4抑制劑可能干擾本品的代謝，因此當(dāng)與此類藥物如酮唑、紅霉素、環(huán)孢素等同時(shí)應(yīng)用時(shí)應(yīng)格外小心。
【注意事項(xiàng)】[4]
1. 多西他賽必須在有癌癥化療藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。由于可能發(fā)生較嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)具備相應(yīng)的急救設(shè)施，注射期間建議密切監(jiān)測(cè)主要功能指標(biāo)。
2. 在肝功能異常患者、使用本品高劑量治療患者和既往接受鉑類藥物治療的非小細(xì)胞肺癌患者，使用多西他賽劑量達(dá)10mg/m2時(shí)，與治療相關(guān)的死亡的發(fā)生率會(huì)增加。
3. 所有病人在接受多西他賽治療前需預(yù)服藥物以減輕體液潴留的發(fā)生，預(yù)服藥物只包括糖皮質(zhì)激素類，如地塞米松，在多西他賽注射頭一天開(kāi)始服用，每天16mg，服用4-5天。
4. 中性粒細(xì)胞減少是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，多西他賽治療期間應(yīng)經(jīng)常對(duì)血細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)病人中性粒細(xì)胞數(shù)目恢復(fù)至1500/mm3以上時(shí)才能接受多西他賽的治療。多西他賽治療期間如發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少500/mm3，在下一個(gè)療程中建議減低劑量，如仍有相同問(wèn)題發(fā)生，則建議再減低劑量或停止治療。
5. 多西他賽治療期間可能發(fā)生外周神經(jīng)毒性反應(yīng)。如果反應(yīng)嚴(yán)重，則建議在下一療程中減低劑量。已觀察到的皮膚反應(yīng)有肢端（手心或足底）局限性紅斑伴水腫、脫皮等。此類毒性可能導(dǎo)致中斷或停止治療。
6. 肝功能有損害的病人：如果血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT和、或AST）超過(guò)正常值上限1.5倍，同時(shí)伴有堿性磷酸酶超過(guò)正常值上限2.5倍，存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的高度危險(xiǎn)，如毒性死亡，包括致死的膿毒癥、胃腸道出血以及發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、感染、血小板減少癥、口炎和乏力。因此，這些病人不應(yīng)使用，并且在基線和每個(gè)化療周期要檢測(cè)肝功能。
7. 本品為細(xì)胞毒類藥物，藥物配制要注意安全防護(hù)。本品中已經(jīng)含有乙醇，因此在配置藥液時(shí)，可直接加入250m1的5%的葡萄糖溶液或0.9%的生理鹽水注射液。無(wú)需先用乙醇水溶液稀釋。本品一經(jīng)配置，應(yīng)立即使用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[4]
目前尚無(wú)足夠的和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應(yīng)被告之對(duì)胎兒的潛在危害和流產(chǎn)的潛在危險(xiǎn)。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免懷孕。尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴(yán)重不良反應(yīng)，母親在使用本品前應(yīng)停止哺乳。
【兒童用藥】[4]
多西他賽應(yīng)用于兒童的有效性及安全性尚未確定。
【合成】[4]
具體包括如下步驟：
1)在強(qiáng)堿環(huán)境下，將式I化合物的C-13位羥基與式II化合物縮合，得到式III多西 他賽中間體粗品；具體為將雙保護(hù)10-DAB溶于四氫呋喃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，向其中滴加式II結(jié)構(gòu)的 四元環(huán)側(cè)鏈的四氫呋喃溶液，將反應(yīng)液降溫至-40℃，滴加1.0M的強(qiáng)堿溶液，維持-40℃反 應(yīng)，萃取分離，干燥，得式III多西他賽中間體粗品；
2)將式III粗品直接溶解于醇溶液中，加入稀鹽酸，攪拌反應(yīng)，直至式III化合物 中C-13位側(cè)鏈上2'位羥基的三乙基硅烷基被脫掉，得到式IV所示中間體7，10-二-(2，2，2- 三氯乙氧羰基)-多西他賽；
3)混合溶劑法純化式IV中間體；
4)將式IV中間體溶解于醇中，加入冰醋酸、純水、鋅粉，攪拌反應(yīng)，直至式IV中C-7 位和C-10位羥基上的三氯乙氧羰基均被脫除；
5)過(guò)濾，濾液在攪拌下滴加純水析出固體，直至固體完全析出，過(guò)濾得到多西他賽粗品。
【主要參考資料】
[1] 趙穎, 王芮. 抗腫瘤藥物多西他賽研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)藥業(yè), 2014 (10): 87-89.
[2] 路虹, 王建東, 孔為民. 多西他賽作為一線用藥治療卵巢癌研究進(jìn)展[J]. 中華腫瘤防治雜誌, 2005, 12(15): 1194-1196.
[3] 宋沁馨, 于立潔. 多西他賽的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2001, 10(12): 900-903.
[4] 吳瀟;潘勤;孫傳騰.一種多西他賽的合成方法. CN201610765349.3，申請(qǐng)日2016-08-29