94790-37-1 / 如何制備苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽

背景及概述[1]

肽段與肽段耦合活化的過程中，縮合試劑決定了多肽的異構(gòu)化程度與產(chǎn)量，苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)是一種典型的脲正離子型多肽縮合試劑。在肽合成中，苯并三唑基－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸鹽作為偶聯(lián)試劑合成的多肽，與其他偶聯(lián)試劑相比具有合成的多肽外消旋化量低、偶合條件簡單、反應(yīng)時間短、收率高等優(yōu)點，并且HBTU具有合成工藝簡單方便、保質(zhì)期長等特點。

制備HBTU的傳統(tǒng)方法是以四甲基脲和光氣為原料合成中間體N，N，N'，N'－四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH)，中間體TCFH與1－羥基苯并三唑的鉀鹽反應(yīng)合成苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，該合成方法簡單、成本低，但是光氣是一種嚴(yán)重的窒息氣體，易引發(fā)安全事故，因此，尋找一種光氣的有效替代品變得格外重要。1989年，研究表明，危險的光氣被草酰氯所取代，并提出了可以用四氟硼酸鹽作非親核抗衡離子，建立了在無水有機(jī)溶劑中的一鍋法。1998年在合成四甲基氟甲脒六氟磷酸酯(TFFH)過程中，開發(fā)了以三氯氧磷代替光氣，用HPF6代替昂貴的六氟磷酸銨合成TFFH的工藝，該方法的優(yōu)點在于以三氯氧磷代替危險光氣為原料，不足在于所使用的六氟磷酸對設(shè)備具有嚴(yán)重的腐蝕性，以及對人體有毒害。

制備[1]

苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽制備如下：以三氯氧磷與四甲基脲為原料，六氟磷酸鉀為離子交換劑，合成中間體N，N，N'，N'－四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH)，將合成的TCFH和1－羥基苯并三氮唑的鉀鹽反應(yīng)合成苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)。結(jié)果表明：以六氟磷酸鉀為離子轉(zhuǎn)化劑、二氯甲烷用量與三氯氧磷體積比為15.6、滴加時間為90min、滴加溫度為25℃時，中間體TCFH收率達(dá)60%以上，反應(yīng)時間、轉(zhuǎn)速對HBTU產(chǎn)生一定影響，HBTU的總收率可達(dá)95%。

1）中間體N，N，N'，N'－四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽(TCFH)的合成(1)：四甲基氯甲脒二氯磷酸鹽的合成：將0.088mol的四甲基脲加入到反應(yīng)釜中，體系達(dá)到一定溫度時，滴加0.098mol的POCl3，滴加完畢后，將反應(yīng)釜移至油浴中，升溫至100℃，反應(yīng)60min，冷卻至室溫得到透明黃色液體。

2)N，N，N'，N'－四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽的合成：向步驟(1)所得的反應(yīng)液中加入二氯甲烷，在冰浴條件下，滴加0.088mol的離子交換劑六氟磷酸鉀水溶液，滴加結(jié)束后，冰浴下繼續(xù)攪拌，分液，用去離子水洗滌有機(jī)相，再次分液，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，50℃下旋蒸有機(jī)相，結(jié)晶，干燥，得到白色固體。

3）苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲脲六氟磷酸鹽(HBTU)的合成稱取0.065mol的1－羥基苯并三氮唑的鉀鹽(KOBt)，溶于30mL水中，稱取0.065mol的TCFH溶于200mL二氯甲烷中。室溫下，將KOBt溶液倒入TCFH溶液中，攪拌，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入無水硫酸鎂，抽濾，將無水硫酸鎂以及N－HBTU濾去，旋蒸濾液，得到固體，從乙醚中重結(jié)晶，得到O－HBTU。將無水硫酸鎂以及N－HBTU固體混合物溶于乙腈，洗滌2～3次，濾去不溶物，旋蒸，得到白色固體N－HBTU，經(jīng)乙醚重結(jié)晶，得到N－HBTU。

主要參考資料

[1] 苯并三氮唑－N，N，N'，N'－四甲基脲六氟磷酸鹽的合成工藝研究