1885-29-6 / 鐵催化2-芳基吲哚新型C?C鍵斷裂合成2-氨基苯甲腈衍生物

2-氨基苯甲腈類化合物不僅是一類重要的有機(jī)合成中間體，其衍生物大多也都具有生物活性，如具有抗炎作用、可作為DPP-IV抑制劑等。傳統(tǒng)合成2-氨基苯甲腈類化合物的方法大都是通過鄰硝基苯甲腈的還原或鄰鹵芳胺的偶聯(lián)反應(yīng)。相對(duì)于傳統(tǒng)的合成方法而言，最近西安交通大學(xué)的曾小明教授發(fā)展了芳炔與芳基氰胺在無金屬條件下發(fā)生胺氰化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)N−CN鍵斷裂合成2-氨基苯甲腈類化合物（Scheme 1-A）。2015年，南京師范大學(xué)的孫培培教授發(fā)展了銠催化的亞硝基導(dǎo)向的C-H鍵氰化反應(yīng)，用以構(gòu)建2-氨基苯甲腈類化合物（Scheme 1-B）。2016年，印度Ranu教授利用Catellani反應(yīng)報(bào)道了連續(xù)C-H胺化和氰化反應(yīng)合成2-氨基苯甲腈類化合物（Scheme 1-C）。雖然這些策略成功構(gòu)建了各種含氨基、腈基雙官能團(tuán)的2-氨基苯甲腈類化合物，但其仍然存在一些局限性，如原料（芳炔和N-亞硝基芳基胺）不易獲得，需要昂貴的金屬催化劑（銠或鈀）。因此，從易得原料出發(fā)，發(fā)展高效、簡(jiǎn)潔的2-氨基苯甲腈化合物合成方法仍然具有一定的挑戰(zhàn)性。

（來源：Org. Lett.）

近日，廣西師范大學(xué)莫冬亮教授課題組報(bào)道了在溫和條件下，以易得的2-芳基吲哚為原料，通過硝化反應(yīng)和鐵催化C−C鍵斷裂，“一鍋法”合成2-氨基苯甲腈衍生物的策略（Scheme 1-D）。該方法具有原料易得、底物范圍廣、可克級(jí)規(guī)模制備、金屬催化劑廉價(jià)、涉及吲哚新型C−C鍵斷裂等優(yōu)點(diǎn)。文章以“Synthesis of 2-Aminobenzonitriles through Nitrosation Reaction and Sequential Iron(III)-Catalyzed C−C Bonds Cleavage of 2-Arylindoles”為題，發(fā)表在Org. Lett.上。文章的第一作者為碩士研究生陳威利，本科生吳思儀為共同第一作者，莫冬亮教授為通訊作者(DOI:10.1021/acs.orglett.8b01294)。

首先，作者發(fā)現(xiàn)2-苯基吲哚1a與TBN的硝化反應(yīng)能以99%的產(chǎn)率得到肟2a，而2a在加熱條件不能轉(zhuǎn)化成2-氨基苯甲腈3a。然后，作者以肟2a為原料，通過添加金屬催化劑對(duì)C−C鍵斷裂步驟進(jìn)行條件優(yōu)化（Table 1）。作者通過條件優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，加入10 mol%的Fe(OTf)₃時(shí)，可以以93%的產(chǎn)率得到2-氨基苯甲腈3a。而其它鐵鹽以及鈀、銅催化劑并不能明顯地促進(jìn)C−C鍵的斷裂。最后，作者以2-苯基吲哚1a為原料，將硝化反應(yīng)和鐵催化的C−C鍵斷裂進(jìn)行“一鍋法”反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)仍然能以92%的產(chǎn)率得到2-氨基苯甲腈3a。

（來源：Org. Lett.）

接下來，作者對(duì)反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行了考察（Scheme 2）。對(duì)于不同基團(tuán)取代的2-芳基吲哚，無論芳環(huán)上鄰、間、對(duì)位連有供電子還是吸電子基團(tuán)，底物都能以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率得到相應(yīng)的2-氨基苯甲腈衍生物3。此外，作者還實(shí)現(xiàn)了化合物3a的克級(jí)規(guī)模制備。

（來源：Org. Lett.）

隨后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 3）。作者通過2c化合物的單晶確定吲哚硝化反應(yīng)得到的化合物2為肟（Scheme 3-1）。當(dāng)甲基保護(hù)的2-苯基吲哚1n與TBN反應(yīng)時(shí)，只能得到3-亞硝基吲哚4n（Scheme 3-2）。4n在不加鐵催化劑的條件下，只有溫度升至120 °C時(shí)，才能以16%的產(chǎn)率生成2-氨基苯甲腈3n；在加入鐵催化劑的最優(yōu)條件下則以89%的產(chǎn)率得到3n（Scheme 3-3）。這表明鐵催化劑能加速肟4n形成2-氨基苯甲腈3n。甲基保護(hù)的肟2aa在最優(yōu)條件下也難以順利反應(yīng)，只有原料剩余（Scheme 3-4）。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)條件中加入重水時(shí)，無保護(hù)的2-苯基吲哚1a反應(yīng)得到的產(chǎn)物3a中有¹⁸O標(biāo)記（Scheme 3-5）；而使用甲基保護(hù)的吲哚1n反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物3n中并沒有¹⁸O標(biāo)記（Scheme 3-6）。這表明產(chǎn)物3a的形成經(jīng)歷分子間水解的過程，而3n的形成是分子內(nèi)O-轉(zhuǎn)移的過程。

（來源：Org. Lett.）

基于以上的機(jī)理研究和相關(guān)文獻(xiàn)，作者提出了該反應(yīng)可能的機(jī)理（Scheme 4）。當(dāng)R=H時(shí)，吲哚1和TBN反應(yīng)得到硝基化合物4，然后進(jìn)行[1,5]-H遷移得到肟2；肟與Fe(OTf)₃配位得到中間體A，A經(jīng)C−C鍵斷裂得到中間體B并釋放Fe(OH)(OTf)₂；B在Fe(OH)(OTf)₂條件下，進(jìn)行水解并異構(gòu)化得到2-氨基苯甲腈3。而當(dāng)R≠H時(shí)，鐵促進(jìn)硝基化合物4進(jìn)行異構(gòu)化得到中間體C，C經(jīng)過分子內(nèi)親核反應(yīng)得到中間體D，D在鐵的促進(jìn)下發(fā)生N−O鍵和C−C鍵斷裂，生成2-氨基苯甲腈3。

（來源：Org. Lett.）

最后，作者發(fā)現(xiàn)2-氨基苯甲腈3與硫酸在100 °C中反應(yīng)，很容易發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化水解，生成2-芳基取代的苯并噁嗪酮5，不同取代的2-氨基苯甲腈3均能以良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率得到相應(yīng)的苯并噁嗪酮5。同時(shí)，作者還實(shí)現(xiàn)了苯并噁嗪酮5a克級(jí)規(guī)模的制備。

（來源：Org. Lett.）

結(jié)語：廣西師范大學(xué)莫冬亮教授課題組實(shí)現(xiàn)了硝化和鐵催化的C−C裂解串聯(lián)策略，以2-芳基吲哚為原料“一鍋法”合成2-氨基苯甲腈衍生物。該方法具有原料易得、底物范圍廣、可克級(jí)規(guī)模制備、金屬催化劑廉價(jià)、涉及吲哚新型C−C鍵斷裂等優(yōu)點(diǎn)。