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含硫雜環(huán)為藥物化學(xué)的有效研究鋪平了道路。在含硫雜環(huán)化合物中，苯并噻吩及其衍生物是研究熱點(diǎn)。因?yàn)檫@些候選化合物與許多具有已知治療潛力的天然和合成分子具有結(jié)構(gòu)相似性，有利于在藥物研發(fā)中產(chǎn)生新的有效分子。苯并噻吩支架是藥物發(fā)現(xiàn)的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)之一，具有多種生物活性，可以起到抗微生物、抗癌、抗炎、抗氧化、抗結(jié)核、抗糖尿病、抗驚厥劑等作用。此外，許多苯并噻吩類化合物作為臨床藥物具有高療效, 已廣泛用于治療各種類型的疾病。這都促進(jìn)了苯并噻吩藥物的快速發(fā)展[1]。
我們使用藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行苯并噻吩結(jié)構(gòu)的子結(jié)構(gòu)檢索，共得到37個(gè)臨床階段及以上的化合物。其中包括5個(gè)上市藥物，6個(gè)臨床三期藥物，14個(gè)臨床二期藥物，12個(gè)臨床一期藥物。以下我們按照藥物的研發(fā)階段對(duì)該部分藥物進(jìn)行一一展示。
目前上市的以苯并噻吩為藥效基團(tuán)的藥物有5個(gè)，分別是2015年上市的治療精神分裂癥和重度抑郁癥的Brexpiprazole(布瑞哌唑)，2014年上市的治療Ⅱ型糖尿病的Ipragliflozin L-Proline(伊格列凈L-脯氨酸鹽)，2003年上市的治療皮膚感染和腳蘚的抗真菌藥Sertaconazole Nitrate(硝酸舍他康唑)，1997年上市的治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的Raloxifene Hydrochloride(鹽酸雷洛昔芬)，1996年上市的治療哮喘的Zileuton(齊留通)。
Brexpiprazole(布瑞哌唑)由丹麥靈北制藥和日本大冢制藥株式會(huì)社共同研發(fā)。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)于2015年7月10日批準(zhǔn)依匹哌唑上市，后于2018年1月19日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市。用于治療成人精神分裂癥(schizophrenia)與重度抑郁癥(major depressive disorder，MDD)的輔助治療。商品名為Rexuhi@。成人精神分裂癥是慢性致殘性腦神經(jīng)變性疾病，涉及感知、思維、情感和行為等多方面的障礙及精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)。MDD也是常見(jiàn)的腦精神障礙性疾病，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，嚴(yán)重者可導(dǎo)致持續(xù)的悲傷、挫折感或憤怒，并有自殺念頭和行為，多數(shù)病例有反復(fù)發(fā)作傾向[2]。
IpragliflozinL-Proline (伊格列凈L-脯氨酸鹽)是一種新型、強(qiáng)效、高選擇性的SGLT2抑制劑，由日本Astellas和Kotobuki發(fā)現(xiàn)的，安斯泰來(lái)、Kotobuki和默沙東共同開(kāi)發(fā)并于2014年1月在日本獲得新藥批準(zhǔn)，是日本首個(gè)獲批的SGLT2抑制劑類藥物。近年來(lái)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，Ipragliflozin不論是單獨(dú)使用還是與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，均能降低糖化血紅蛋白(HbAlc)、空腹血糖(FPG)和體質(zhì)量。同時(shí)，因其不依賴胰島素分泌的作用機(jī)制，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低，患者安全性和耐受性較好，在臨床上具有良好的使用前景[3]。
硝酸舍他康唑(sertaconazole)是一種新型、廣譜、高效的外用唑類抗真菌藥。硝酸舍他康唑?qū)φ婢?xì)胞壁有兩種主要的影響。一方面，它結(jié)構(gòu)中加入了獨(dú)特的親脂性苯并噻吩環(huán)結(jié)構(gòu)，提高了其皮膚角質(zhì)層的穿透能力，但沒(méi)有系統(tǒng)吸收。該結(jié)構(gòu)與色氨酸中的吲哚環(huán)相似，利用真菌對(duì)色氨酸的需要，硝酸舍他康唑可以置換色氨酸，導(dǎo)致真菌細(xì)胞膜上出現(xiàn)通道和微孔，影響真菌細(xì)胞膜通透性。另一方面，同其他咪唑類抗真菌藥一樣，硝酸舍他康唑通過(guò)抑制真菌細(xì)胞壁麥角固醇的合成而產(chǎn)生抗真菌作用。二者共同作用的結(jié)果使得細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)泄露，如三磷酸腺苷及其他對(duì)真菌存活非常重要的物質(zhì)大量流失，迅速引起真菌細(xì)胞死亡。和其他類咪唑相比，其增加了對(duì)曲霉菌、皮膚癬菌、革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的抗菌能力[4]。
骨質(zhì)疏松是絕經(jīng)后婦女的一種常見(jiàn)疾病，是由于各種原因引起骨礦物質(zhì)密度減低，骨結(jié)構(gòu)和功能改變，使骨折發(fā)生率增高的代謝性骨病。臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松兩大類。骨質(zhì)疏松多發(fā)生于絕經(jīng)后5-10年的婦女。該病發(fā)病率現(xiàn)已躍居世界常見(jiàn)多發(fā)性疾病的第7位。雌激素水平下降是絕經(jīng)后婦女患該疾病的主要原因。雷洛昔芬(Raloxifene)是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，為人工合成的非類固醇類苯并噻吩衍生物[5]。
雷洛昔芬(raloxifene)是第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于抗骨質(zhì)疏松的苯并噻吩類化合物，6-OH部位是ER結(jié)合區(qū)，與E2相比，相對(duì)親和力0.34，六氫吡啶側(cè)鏈為抗雌激素區(qū)域，側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)及方向決定雷洛昔芬的組織選擇性[6]。
哮喘是一種慢性氣道疾病，其特點(diǎn)為不同程度的可逆性氣道阻塞和氣道對(duì)于各種生理因素及藥物的高反應(yīng)性。臨床上常用β受體激動(dòng)劑、茶堿等藥物，擴(kuò)張支氣管，能緩解哮喘癥狀，但不能阻斷哮喘的反復(fù)發(fā)作，且長(zhǎng)期應(yīng)用可能出現(xiàn)耐受性，用高劑量時(shí)也有較大的副作用，近年來(lái)的研究，使人們認(rèn)識(shí)到氣道的慢性炎癥是哮喘發(fā)作的根本原因，因此，抗炎治療成為哮喘治療的重要選擇，最近研制和開(kāi)發(fā)的白三烯（LTS）抑制劑同時(shí)具有氣道抗炎活性和支氣管擴(kuò)張作用，副作用少，使用方便，長(zhǎng)期應(yīng)用可預(yù)防和治療哮喘發(fā)作，改善哮喘患者的肺功能，為哮喘病的綜合治療提供了又一安全有效的新方法。
Zileuton（齊留通）是用于哮喘治療的第一個(gè)LTS合成抑制劑，由雅培制藥（Abbott）和意大利Chiesi聯(lián)合研發(fā)，并于1996年被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名為Zyflo®，其作用主要是選擇性抑制5-Lo，從而抑制LTS的生物合成，而對(duì)血栓素（TXA2）無(wú)影響，齊留通在臨床上對(duì)哮喘顯示出良好的治療價(jià)值[7]。
目前處于臨床三期的以苯并噻吩為藥效基團(tuán)的藥物有6個(gè)，兩個(gè)在進(jìn)行中，4個(gè)已經(jīng)終止。這六個(gè)藥物從治療領(lǐng)域來(lái)看，有2個(gè)抗腫瘤藥物分別為拜耳生產(chǎn)的，主要用于治療尿生殖系統(tǒng)癌癥的Rogaratinib。該藥物目前在進(jìn)一步研發(fā)中，禮來(lái)研發(fā)的用于治療絕經(jīng)后婦女的乳腺癌和骨質(zhì)疏松癥的Arzoxifene Hydrochloride，該研究已經(jīng)于2009年終止。2個(gè)內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)藥物分別是由益普生和艾爾建開(kāi)發(fā)的用于治療糖尿病性胃輕癱的Relamorelin，該研究尚在進(jìn)行中，羅氏開(kāi)發(fā)的用于治療2型糖尿病的Aleglitazar，此項(xiàng)研究由于安全性與療效問(wèn)題已被終止。神經(jīng)系統(tǒng)藥物1個(gè)Encenicline Hydrochloride，它曾被用于治療阿爾茲海默癥和精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知障礙，然而已由于胃腸副作用被FDA叫停。消化系統(tǒng)類藥物1個(gè)，為Ibodutant。它是由Menarini研發(fā)，曾被用于治療伴有腹瀉的腸易激綜合征的，但該研究目前也已經(jīng)終止。
自1983年以來(lái)，市場(chǎng)上沒(méi)有一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療胃輕癱的藥物。Relamorelin將有可能為糖尿病胃輕癱患者提供一個(gè)急需的機(jī)會(huì)，以減輕疾病癥狀，改善生存質(zhì)量。目前Relamorelin治療糖尿病性胃輕癱正在進(jìn)行臨床三期試驗(yàn)。此外，Relamorelin治療便秘和胃腸疾病的臨床二期研究也在進(jìn)行中[8]。
Rogaratinib是拜耳開(kāi)發(fā)的一款高效和選擇性的FGFR抑制劑，在前期的臨床試驗(yàn)中都很好的表現(xiàn)出了其抗癌活性。Rogaratinib目前處于治療尿生殖系統(tǒng)癌癥的臨床二/三期，治療實(shí)體瘤的臨床一期以及治療乳腺癌的臨床前試驗(yàn)階段[9]。
除Relamorelin和Rogaratinib之外，目前還有4個(gè)處于臨床三期以苯并噻吩為藥效基團(tuán)的藥物，Arzoxifene Hydrochloride、Encenicline Hydrochloride、Ibodutant和Aleglitazar。不過(guò)這四個(gè)藥物已因各種原因終止試驗(yàn)。
以苯并噻吩為藥效基團(tuán)的臨床一期和二期藥物占了臨床及以上藥物的70%，目前處于臨床二期的以苯并噻吩為藥效基團(tuán)的14個(gè)藥物，尚在進(jìn)行中的有3個(gè)藥物，無(wú)進(jìn)展的有2個(gè)藥物，終止的有9個(gè)藥物。
在進(jìn)行中的藥物有Arasertaconazole Nitrate、Edonerpic maleate和S-44819。Arasertaconazole Nitrate是R型硝酸舍他康唑，二者靶點(diǎn)均為CYP51，是抗感染藥物。硝酸舍他康唑是Valeant開(kāi)發(fā)的治療皮膚感染和腳癬的藥物，已經(jīng)于2003年上市。Arasertaconazole Nitrate是菲爾若開(kāi)發(fā)的治療陰道念珠菌感染，目前處于臨床二期試驗(yàn)階段。Edonerpicmaleate是由富山化學(xué)與Fujifilm group共同研發(fā)的用于治療阿爾茨海默病，目前在臨床二期研究中。S-44819是由Servier、埃森大學(xué)附屬醫(yī)院和伯爾尼大學(xué)開(kāi)發(fā)的一種5-γ-氨基丁酸受體（GABAAR）拮抗劑，目前處于治療中風(fēng)的臨床二期試驗(yàn)階段。
無(wú)進(jìn)展的兩個(gè)藥物分別為Aerie Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的用于治療青光眼的AR-102以及Galapagos開(kāi)發(fā)的用于治療潰瘍性結(jié)腸炎和炎癥性腸病的GLPG-0974。
已經(jīng)終止的有羅氏開(kāi)發(fā)的治療2型糖尿病的Edaglitazone，旭化成開(kāi)發(fā)的治療焦慮癥的AP-521，輝瑞開(kāi)發(fā)的作為麻醉劑的RSD-921，治療缺血性心臟病, 過(guò)敏性鼻炎和哮喘的CI-959和治療2型糖尿病的Ertiprotafib，阿克蘇諾貝爾開(kāi)發(fā)的治療心力衰竭的，默沙東開(kāi)發(fā)的治療心力衰竭的ORG-9731，鹽野義開(kāi)發(fā)的治療支氣管哮喘的S-5751以及富山化學(xué)開(kāi)發(fā)的治療阿爾茨海默病的T-588均因?yàn)楦鞣N原因已經(jīng)終止了臨床二期試驗(yàn)。