108-73-6 / 間苯三酚說(shuō)明書(shū)

背景及概述^[1][2]

間苯三酚及其衍生物在自然界中分布廣泛，在多種植物和微生物中都有分布。間苯三酚是一種重要的醫(yī)藥中間體和有機(jī)合成中間體，具有良好的抗病毒、抗腫瘤、抗菌、消炎、止血及收縮子宮等藥理活性，市場(chǎng)前景極為廣闊。

制備^[2]

隨著間苯三酚應(yīng)用的不斷開(kāi)發(fā)，需求量日益增加，其合成方法也得到不斷的發(fā)展和完善。目前已用于工業(yè)化大生產(chǎn)的間苯三酚的合成方法主要有 4 種:

(1) 三硝基甲苯法，最早由 Kastens 等開(kāi)發(fā)出來(lái)，以 2， 4， 6-三硝基甲苯( TNT) 為原料， 進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)間苯三酚。此法的優(yōu)點(diǎn)是原料便宜、 生產(chǎn)工藝成熟，存在的缺點(diǎn)是后處理較難、污染環(huán)境且原料存在安全隱患。

(2) 異丙苯法，簡(jiǎn)稱 TIP 法， 是由日本的 Chiyoda 等開(kāi)發(fā)出來(lái)的以 1， 3， 5-三異丙基苯( TIP) 為原料的工藝合成路線，此方法優(yōu)點(diǎn)在于污染小，成本低。盡管此法經(jīng)過(guò)后期不斷改進(jìn)和工藝優(yōu)化， 但是因?yàn)樵汐@得困難的問(wèn)題，限制了該方法的推廣應(yīng)用。

( 3) 苯胺法，以苯胺為原料，先合成三溴苯酚，再生成間苯三酚，或者直接以三溴苯酚為原料合成，該法收率高， 成本低，原料來(lái)源廣泛，價(jià)格相對(duì)較低，是合成間苯三酚的一種新型方法。缺點(diǎn)是路線長(zhǎng)，影響因素較多，生產(chǎn)穩(wěn)定性不夠，并且溴水對(duì)設(shè)備有一定的腐蝕。

(4) 六氯苯法，1981 年美國(guó)專利報(bào)道以六氯苯為原料合成間苯三酚。該方法反應(yīng)條件溫和，副產(chǎn)物少，成本較低，是合成間苯三酚的一種十分有效的方法。此路線的主要問(wèn)題是酸分解，收率較低且廢酸的處理困難，同時(shí)原料六氯苯毒性較大也是需解決的問(wèn)題之一。目前，我國(guó)對(duì)間苯三酚的合成研究較少，主要集中在以 TNT 或苯胺為原料的合成路線上。

間苯三酚的生物合成法：催化合成間苯三酚的關(guān)鍵酶 phlD 與Ⅲ型聚酮合酶( Ⅲ type polyketide synthase，PKSⅢ) 之一查爾酮合酶( chalcone synthase， CHS) 具有較高同源性，其結(jié)構(gòu)和功能的相似性都很高。間苯三酚本身可作為黃酮及類黃酮合成的中間體，其合成和代謝途徑可能與 CHS 催化合成黃酮及類黃酮類物質(zhì)的途徑相似，因此我們可以推測(cè)hlD 在間苯三酚合成途徑中的作用。以 phlD 基因在大腸桿菌中的異源表達(dá)為例，可推測(cè)其催化途徑如圖 1 所示，葡萄糖進(jìn)入 EMP 途徑之后，產(chǎn)物丙酮酸經(jīng)丙酮酸脫羧酶轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶 A，乙酰輔酶 A 在乙酰輔酶 A 羧化酶的作用下生成丙二酸單酰輔酶 A。3分子的丙二酸單酰輔酶 A 經(jīng)過(guò) phlD 催化聚酮縮合形成中間體 3，5-庚二酮乙酯，再經(jīng)過(guò)長(zhǎng)鏈環(huán)化、側(cè)鏈脫羧等一系列反應(yīng)形成帶有酚羥基對(duì)稱結(jié)構(gòu)的間苯三酚。

藥理作用^[2]

間苯三酚直接作用于胃腸道和泌尿生殖道平滑肌，是親肌性非阿托品非罌粟堿類純平滑肌解痙藥。與其它平滑肌解痙藥相比，間苯三酚的特點(diǎn)是不具有抗膽堿作用，在解除平滑肌痙攣的同時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生一系列抗膽堿樣副作用。間苯三酚不會(huì)引起低血壓、心率加快、心律失常等癥狀，對(duì)心血管功能沒(méi)有影響。

動(dòng)物藥理試驗(yàn)顯示，它只作用于痙攣平滑肌，對(duì)正常平滑肌影響極小。亞急性毒性和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)顯示間苯三酚對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)、重要器官的宏觀和微觀組織學(xué)、血液和生化指標(biāo)沒(méi)有不良影響：特殊毒性試驗(yàn)研究表明間苯三酚沒(méi)有致畸、致突變(致癌)性。靜脈注射本品，血藥濃度半衰期約為15分鐘，給藥后4小時(shí)內(nèi)血藥濃度很快降低，之后緩慢降低。給藥15分鐘后，在肝、腎和小腸組織分布濃度最高，腦組織內(nèi)極低，48小時(shí)后體內(nèi)僅有少量的藥物殘留。該藥在體內(nèi)的代謝主要通過(guò)肝臟的葡萄糖偶合作用，經(jīng)尿路和糞便排泄，藥物經(jīng)尿路排泄全部以葡萄糖偶合物的形式排出。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

消化系統(tǒng)和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛；急性痙攣性尿道、膀胱、腎絞痛；婦科痙攣性疼痛。

用法用量^[2]

肌肉或靜脈注射：每次1-2支(40-80mg)，每日1-3支(40-120mg)靜脈滴注：每日劑量可達(dá)5支(200mg)，稀釋于5%或10%葡萄糖注射液中靜脈滴注。

不良反應(yīng)^[2]

極少有過(guò)敏反應(yīng)，如皮疹、蕁麻疹等。

藥物相互作用^[2]

避免與嗎啡及其衍生物合用，因其有致痙攣?zhàn)饔谩?/p>

注意事項(xiàng)^[2]

該注射液不能與安乃近在同一注射針筒混合使用(可引起血栓性靜脈炎)。 本品長(zhǎng)期低溫(10℃以下)存放可能析出結(jié)晶，使用前可微溫(40～50℃)溶解，待結(jié)晶溶解后，冷至37℃，仍可使用。動(dòng)物試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)間苯三酚有致畸作用。但妊娠期間使用本品仍應(yīng)權(quán)衡利弊。哺乳期間應(yīng)避免使用本品。

主要參考資料

[1] 間苯三酚注射液說(shuō)明書(shū)

[2]王蓉華,孫秀娟,李倩,閻振鑫,Peter Proksch.海洋功能分子間苯三酚的研究進(jìn)展[J].中國(guó)生物工程雜志,2015,35(10):115-121.