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高血壓是一種世界性的常見(jiàn)疾病，世界各國(guó)的患病率高達(dá)10%～20%，由氨苯蝶啶作為主要成分的降壓藥在我國(guó)高血壓人群中有著廣泛的臨床使用，療效突出并且價(jià)格低廉。氨苯蝶啶，化學(xué)名稱是2，4，7-三氨基-6-苯基蝶啶，藥物別名是三氨蝶啶，英文名稱是Dyrenium、Urocaudol、Pterofen、Triamterene，黃色結(jié)晶性粉末，極微溶于冰乙酸，幾乎不溶于水、乙醇、氯仿，無(wú)臭無(wú)味；主要用于保鉀利尿藥，臨床上用于治療心力衰竭、肝硬化和慢性腎炎等引起的頑固性水腫或腹水，亦用于對(duì)氫氯噻嗪或螺內(nèi)酯無(wú)效的病例。
現(xiàn)有技術(shù)中，氨苯蝶啶的制備是由5-亞硝基-2，4，6-三氨基嘧啶和無(wú)水乙醇一起回流，加入部分苯乙腈和乙醇鈉，回流后再加入其余量苯乙腈和乙醇鈉，繼續(xù)回流，冷卻至10℃左右，過(guò)濾，用沸水洗滌，得氨苯蝶啶粗品。
將粗品、濃硫酸及活性炭加入粗品重量80倍的水中，回流，趁熱過(guò)濾，濾液加熱至沸，加入EDTA二鈉鹽，用濃氨水調(diào)節(jié)至pH＝9，過(guò)濾，洗滌，干燥，得成品，該工藝的優(yōu)點(diǎn)是醇鈉催化，收率為70.88％，3000L釜精制一批約得成品18kg，生產(chǎn)一噸氨苯蝶啶生成酸性廢水近百噸，缺點(diǎn)是粗品洗滌以及精制廢水量特大，產(chǎn)生特大量的很難處理的廢水，污染大。
本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)此工藝進(jìn)行的部分改進(jìn)是采用固體氫氧化鈉和碳酸鈉混合堿做催化劑，可使得收率達(dá)73％，但精制過(guò)程仍采用80倍的水精制，仍產(chǎn)生大量的難處理廢水。針對(duì)上述問(wèn)題，開發(fā)一種收率較高、后處理廢水較少的氨苯蝶啶的制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的技術(shù)問(wèn)題。
為保鉀利尿藥。與螺內(nèi)酯作用部位相同，但作用機(jī)制完全不同。本品直接作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管皮質(zhì)部，降低Na+進(jìn)入上皮細(xì)胞的速度，改變跨膜電位，減少K+分泌，結(jié)果尿中Na+、Cl-增多，尿量增加，尿中K+減少或不變。其利尿作用較弱，但尚迅速。同時(shí)有增加排尿酸的作用。與其他利尿藥如噻嗪類合用，可增強(qiáng)各自療效和減輕不良反應(yīng)。
口服后迅速吸收，但不規(guī)則，可吸收30%～70%，服后2 小時(shí)即顯效，4～6小時(shí)達(dá)高峰，持續(xù)8～12小時(shí)，半衰期約為2.1小時(shí)。與血漿蛋白結(jié)合率43%～53%，肝臟內(nèi)代謝，原形藥和代謝物主要經(jīng)尿中排出，部分從膽汁排出。可透過(guò)胎盤屏障和進(jìn)入乳汁。
用于治療心力衰竭，以及肝硬化和慢性腎炎引起的水腫和腹水。
口服：1次50～100mg，1日3次，飯后服，最大劑量每日不宜超過(guò)300mg。維持階段可改為隔對(duì)于因某些藥物過(guò)量或毒物引起的中毒，本品可促進(jìn)上述物質(zhì)的排泄，防止腎毒性。利尿：靜滴注，1～2g/kg，一般為2%溶液250～500ml，并調(diào)整劑量使尿量維持在每小時(shí)30～50ml。治療腦水腫、顱內(nèi)高壓和青光眼：靜脈滴注，1.5～2g/kg，配成15%～25%濃度于30～60分鐘內(nèi)滴完，每日可給藥3次。
預(yù)防急性腎衰：先靜脈滴注20%本品50ml(10g)，3～5分鐘內(nèi)滴完。如3小時(shí)內(nèi)尿量增加不到40～60ml/h，即按急性腎衰處理；如尿量增加明顯，則宜繼續(xù)給藥，并調(diào)整滴注速度，使尿量達(dá)到約100ml/h，同時(shí)注意補(bǔ)充血容量，靜脈滴注本品50～100g，濃度5%～20%，24小時(shí)最大劑量為20g。
有胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等及口干、頭痛、皮疹、過(guò)敏、光敏反應(yīng)等。大劑量長(zhǎng)期使用可發(fā)生高鉀血癥。
1. 高鉀血癥、嚴(yán)重或進(jìn)行性腎功能不全、嚴(yán)重肝功能不全及對(duì)本品過(guò)敏者禁用，孕婦、哺乳期婦女慎用。
2. 大量、長(zhǎng)期服藥，尤其老年人或糖尿病人，用藥時(shí)應(yīng)檢查血清鉀含量。糖尿病患者應(yīng)調(diào)整降糖藥用量，因本品可提高血糖。
3. 大劑量或長(zhǎng)期用藥患者，應(yīng)逐漸停藥，以免“尿鉀反跳” 產(chǎn)生。
1. 與洋地黃毒甙合用時(shí)，可使后者的生物轉(zhuǎn)化增加，藥效降低。
2. 與碳酸鋰合用時(shí)可使鋰鹽的血清濃度增高，引起中毒。
3. 與噻嗪類利尿藥合用，能增強(qiáng)利尿作用，減輕排鉀作用。
4. 與抗高血壓藥合用，療效可能相加。
片劑：50mg。
方法1：一種氨苯蝶啶的制備方法，該制備方法包括以下步驟：
步驟1)粗品制備：向縮合反應(yīng)釜中加入5-亞硝基-2，4，6-三氨基嘧啶和苯乙腈，加入非質(zhì)子極性溶劑，在攪拌條件下滴加或分次加入堿催化劑，堿催化劑加入結(jié)束后將體系升溫至50-120℃保溫3-10h；保溫結(jié)束后冷卻至0-50℃過(guò)濾得氨苯蝶啶粗品和濾液，粗品精制，濾液蒸餾后再使用；
步驟2)精制：向精制釜中投入上述氨苯蝶啶粗品，加入精制溶劑，升溫至100-150℃趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至0-30℃，過(guò)濾，洗滌，烘干得氨苯蝶啶成品。
方法2：制備方法包括氨苯蝶啶粗品的制備和精制，如下步驟：
1）氨苯蝶啶粗品的制備
A：先將乙醇投入反應(yīng)釜，再將5-亞硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、碳酸鈉、氫氧化鈉依次投入，在60～70轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下加熱至81～83℃回流，回流0.4～0.6小時(shí)；其中乙醇、5- 亞硝基-2，4，6-三氨基嘧啶、碳酸鈉、氫氧化鈉用量重量比（W/W）為：乙醇：5-亞硝基-2，4，6- 三氨基嘧啶：碳酸鈉：氫氧化鈉=3.7：1：0.17～0.19：0.17～0.19；
B：維持步驟（1）溶液溫度81～83℃，往步驟1溶液以14～16L/h的速度滴加苯乙腈，滴加完畢后繼續(xù)加熱至81～83℃回流反應(yīng)4.5～5小時(shí)，冷卻至24～28℃，準(zhǔn)備過(guò)濾；苯乙腈和步驟（1）中的5-亞硝基-2，4，6-三氨基嘧啶的用量重量比（W/W）為：苯乙腈：5-亞硝基-2，4，6-三氨基嘧啶=1.19：1；
C：過(guò)濾，濾餅用80～85℃熱水洗滌至洗液為中性，95～105℃，干燥6～8小時(shí)，得氨苯蝶啶粗品。
2）氨苯蝶啶的精制
A：在50～60轉(zhuǎn)/分的攪拌速度下將氨苯蝶啶粗品、純化水、硫酸、活性炭依次加入反應(yīng)鍋中，加熱至沸并保持0.5～0.6小時(shí)，準(zhǔn)備過(guò)濾；氨苯蝶啶粗品、純化水、硫酸、活性炭用量重量比（W/W）為：氨苯蝶啶粗品：純化水：硫酸：活性炭=1：64：0.5～0.7：0.05～0.07；
B：將步驟（1）的物料過(guò)濾至結(jié)晶釜，將濾液煮沸，加入乙二胺四乙酸二鈉，回流30min，降溫至25～30℃，用濃氨水調(diào)至pH=9，攪拌30min，過(guò)濾，濾餅用純化水沖洗至濾出液pH=7；乙二胺四乙酸二鈉和步驟（1）中氨苯蝶啶粗品的用量重量比（W/W）為：氨苯蝶啶粗品：乙二胺四乙酸二鈉=1：0.02；
C：將步驟（2）所得的濾餅裝盤，置干燥箱中，裝盤厚度不超過(guò)2厘米，升溫至95～105 ℃，干燥6～8小時(shí)，粉碎，過(guò)40目篩，即得所述的氨苯蝶啶化合物。
[1] CN201710172907.X一種氨苯蝶啶的制備方法
[2] CN201710846415.4一種氨苯蝶啶化合物及其制備方法
[3] 實(shí)用藥物手
[4] 袖珍新特藥手冊(cè)
[5] CN201710846415.4一種氨苯蝶啶化合物及其制備方法