142217-69-4 / 恩替卡韋

恩替卡韋(英文:Entecavir)為環(huán)戊基鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，是一種選擇性抗HBV的口服核苷類藥物,屬于比較常見(jiàn)的抗病毒藥物。該藥本來(lái)是研究用于治療單純皰疹病毒感染的，但其對(duì)皰疹病毒僅有中度的抑制，而停止研究。后來(lái)發(fā)現(xiàn)該藥有極強(qiáng)的抑制HBV-DNA的作用，且毒性很低。恩替卡韋能夠有效地抑制乙肝病毒多聚酶，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制，主要用于病毒復(fù)制活躍、谷丙轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或肝臟有病變的慢性乙肝患者。恩替卡韋對(duì)初治患者的治療效果非常明顯，而且還不容易產(chǎn)生耐藥，但是久治不愈的患者服用后很容易產(chǎn)生耐藥。

治療乙肝病毒感染
---施貴寶公司的恩替卡韋片
---國(guó)產(chǎn)恩替卡韋
恩替卡韋片
---【作用機(jī)制】
---【適應(yīng)癥】
---【用法用量】
---【孕婦及哺乳期婦女用藥】
副作用
注意事項(xiàng)
乙肝患者很少發(fā)生恩替卡韋耐藥(Hepatology)

治療乙肝病毒感染

恩替卡韋是一種用于治療乙肝病毒感染的新一代鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物口服藥，可抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有3種活性，主要用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍和血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高，或肝組織學(xué)為活動(dòng)性病變的慢性乙型肝炎，是目前降病毒最快最強(qiáng)、變異幾率最低的核苷類似物。

施貴寶公司的恩替卡韋片

美國(guó)fda于2005年3月29日批準(zhǔn)施貴寶公司的恩替卡韋片（博路定）上市。上市以后，恩替卡韋片以極高的耐藥基因屏障和持續(xù)出色的抗病毒能力，成為慢性乙型肝炎重要的一線治療藥物。在我國(guó)，博路定（恩替卡韋片）2005年11月獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（sfda）批準(zhǔn)，于2006年第一季度由中美上海施貴寶制藥有限公司在國(guó)內(nèi)上市，年銷售勢(shì)如破竹。

國(guó)產(chǎn)恩替卡韋

2009年的乙肝藥物市場(chǎng)，最吸引人的話題莫過(guò)于“國(guó)產(chǎn)恩替卡韋的上市”，兩家國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)的恩替卡韋——海南中和藥業(yè)的恩替卡韋膠囊（商品名：和定）及江蘇正大天晴藥業(yè)的恩替卡韋分散片（商品名：潤(rùn)眾）先后拿到了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的生產(chǎn)批文，在經(jīng)過(guò)近1年期盼后，江蘇正大天晴藥業(yè)的恩替卡韋分散片（商品名：潤(rùn)眾）終于成功上市，成為第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的國(guó)產(chǎn)恩替卡韋。

國(guó)產(chǎn)恩替卡韋的即將上市成了患者矚目的焦點(diǎn)，據(jù)悉國(guó)產(chǎn)恩替卡韋分散片將以合理的價(jià)格為患者提供更為經(jīng)濟(jì)的選擇，這將對(duì)恩替卡韋進(jìn)口產(chǎn)品形成一定的沖擊。據(jù)了解，恩替卡韋進(jìn)口產(chǎn)品的價(jià)格大約是39元/片（0.5mg）。國(guó)產(chǎn)恩替卡韋價(jià)格大約是29元/片（0.5mg），患者將更有可能接受規(guī)范的治療，規(guī)律性服藥，每天一片，使疾病好轉(zhuǎn)，從而避免出現(xiàn)“因病致貧，因貧不治”的局面。

恩替卡韋片

通用名:恩替卡韋片
商品名:博路定
英文名:Entikawei Pian
漢語(yǔ)拼音:Entikawei Pian
主要成分為:恩替卡韋，其化學(xué)名稱為2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物
分子式:C12H15N5O3·H2O
分子量:295.3
性狀:本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【作用機(jī)制】

本品為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，對(duì)乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動(dòng)；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至于160μM。

【適應(yīng)癥】

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

【藥物過(guò)量】
目前尚無(wú)使用本品過(guò)量的相關(guān)報(bào)道。在健康人群中單次給藥達(dá)40毫克或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過(guò)量，須監(jiān)測(cè)患者的毒性指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行支持療法。
單次給藥1.0mg恩替卡韋后,4個(gè)小時(shí)的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

【用法用量】

患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。
推薦劑量：成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時(shí)病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(0.5mg 兩片)。
本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。
目前尚無(wú)資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

【兒童用藥】
16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

副作用

在國(guó)外進(jìn)行的研究中，恩替卡韋的副作用有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。少見(jiàn)不良反應(yīng)包括嘔吐、嗜睡和睡眠困難，長(zhǎng)期服用可能有耐藥發(fā)生。

在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的恩替卡韋副作用有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹通、肝區(qū)不適、肌通、失眠、風(fēng)疹和消化不良，也可見(jiàn)于中性粒細(xì)胞輕度下降等。這些不良反應(yīng)多為輕到中度。在與拉米夫定對(duì)照的試驗(yàn)中，本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。

據(jù)研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，作為同一種類型的抗病毒藥物，恩替卡韋與第一代抗病毒藥物等有類似的副作用，如酸中毒、肝腫大、肝臟脂肪變性等，停藥后也會(huì)出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過(guò)程中發(fā)生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時(shí)，通常繼續(xù)用藥一段時(shí)間，ALT可恢復(fù)正常;在此之前或同時(shí)伴隨有病毒載量2個(gè)對(duì)數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測(cè)肝功能。

在恩替卡韋的副作用中，最不容易讓患者接受的是耐藥，一定發(fā)生耐藥，會(huì)增加治療難度，用藥時(shí)間會(huì)增長(zhǎng)，患者的心理壓力和經(jīng)濟(jì)壓力也會(huì)增大，中途停藥有可能造成病情反彈。雖然恩替卡韋是現(xiàn)有核苷類似物中抑制病毒力強(qiáng)、而耐藥變異率最低(初治病例4年低于1%左右)的藥物，但價(jià)格也是最貴的，更適合有經(jīng)濟(jì)條件者長(zhǎng)期治療。

由于恩替卡韋的副作用比較多，乙肝患者應(yīng)在?？漆t(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，一旦出現(xiàn)不適應(yīng)及時(shí)向醫(yī)生反映，在必要的情況下及時(shí)調(diào)整治療方案。而且使用恩替卡韋治療并不能降低乙肝經(jīng)性接觸或血源傳播乙肝病毒的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

注意事項(xiàng)

恩替卡韋服用期間若出現(xiàn)明顯不適癥狀應(yīng)及時(shí)與醫(yī)生聯(lián)系，以便采取相應(yīng)的措施。
恩替卡韋服用后若出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，要馬上停止服藥。
恩替卡韋停藥后可能會(huì)出現(xiàn)肝炎癥狀加重的情況，所以，建議乙肝患者在用藥期間和停藥后，都應(yīng)該定期進(jìn)行肝功能的檢測(cè)，以及時(shí)觀察、了解病情。
恩替卡韋應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下服用，并及時(shí)了解任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況，隨便停藥可能會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重的嚴(yán)重后果，即使出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。
服用恩替卡韋治療，并不能降低乙肝病毒的經(jīng)性接觸或血液傳播的危險(xiǎn)性，仍需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

乙肝患者很少發(fā)生恩替卡韋耐藥(Hepatology)

美國(guó)Colonno等報(bào)告的研究顯示,接受為期2年恩替卡韋治療的乙肝患者很少發(fā)生恩替卡韋耐藥,只有2例拉米夫定耐藥變異的患者發(fā)生恩替卡韋耐藥。
研究者對(duì)673例初次接受恩替卡韋抗病毒治療的乙肝患者,進(jìn)行病毒耐藥的基因型和表型的綜合監(jiān)測(cè)。
結(jié)果表明,治療至第96周時(shí),91%的HBeAg陽(yáng)性及陰性患者HBV DNA水平降至PCR檢測(cè)限(<300拷貝/ml)。
13%(88例)接受拉米夫定治療的患者1年內(nèi)發(fā)生病毒反彈(PCR檢測(cè)從最低點(diǎn)升高≥1 log),其中74%發(fā)生拉米夫定耐藥。
而接受恩替卡韋治療96周的患者只有3%(22例)發(fā)生病毒反彈,其中3例可歸因于治療基線時(shí)已存在拉米夫定耐藥病毒株,1例第48周時(shí)發(fā)生S202G置換導(dǎo)致恩替卡韋耐藥。其他發(fā)生反彈的患者并未出現(xiàn)基因型耐藥或喪失對(duì)恩替卡韋的敏感性。
在第48-96周以及末次給予恩替卡韋治療后,對(duì)PCR能夠檢測(cè)到HBV DNA的所有患者進(jìn)行HBV基因序列分析,結(jié)果又檢出7例拉米夫定耐藥置換患者,其中包括1例同時(shí)出現(xiàn)拉米夫定和恩替卡韋耐藥的患者。
總的來(lái)說(shuō),應(yīng)用恩替卡韋治療的患者中有10例存在拉米夫定耐藥(其中8例基線時(shí)檢出),但經(jīng)過(guò)恩替卡韋治療后大部分(7例)實(shí)現(xiàn)HBV DNA陰轉(zhuǎn)。未發(fā)現(xiàn)其他降低恩替卡韋治療敏感性的基因置換。