142217-69-4 / 恩替卡韋的作用有哪些

【背景及概述】^[1][2]

乙型肝炎病毒( hepatitis B virus，HBV) 感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV 感染的流行強(qiáng)度差異很大。根據(jù)2006 年全國乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV 感染者約9 300 萬人，其中慢性乙型肝炎( chronic hepatitis B，CHB) 患者約2 000 萬例。慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的藥物包括兩大類：干擾素類和核苷(酸) 類似物，目前中國上市了5 種口服核苷( 酸) 類似物藥物：恩替卡韋( entecavir，ETV) 、替諾福韋酯( tenofovir，TDF) 、替比夫定( telbivudine，LdT) 、阿德福韋酯( adefovir，ADV) 、拉米夫定( lamivudine，LAM) 。恩替卡韋是目前世界衛(wèi)生組織以及各國指南推薦的慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的一線藥物之一。

恩替卡韋作為一種強(qiáng)效的口服鳥嘌呤核苷類似物，能夠選擇性抑制HBV 復(fù)制，其可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化成具有活性的三磷酸鹽，并與HBV 逆轉(zhuǎn)錄酶天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭產(chǎn)生藥效。恩替卡韋與其他核苷(酸) 類藥物相比，具有耐藥變異的發(fā)生率低，抗病毒作用最強(qiáng)且價格適中的特點。2005 年美國FDA 與國家食品藥品監(jiān)督管理總局相繼批準(zhǔn)恩替卡韋片，商品名：博路定，用于CHB 治療。時至今日，CFDA藥品審評中心數(shù)據(jù)庫顯示已有恩替卡韋獲批制劑共10 余種。我國是乙肝大國，乙肝及相關(guān)疾病不僅嚴(yán)重危害患者的健康，還給個人、家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。恩替卡韋分散片打破進(jìn)口產(chǎn)品的專利壟斷，于2010 年上市銷售，其價格適中，與原研產(chǎn)品的藥學(xué)、臨床療效和安全性無顯著性差異，累計已有近80 萬慢性乙肝患者使用，為推進(jìn)中國乙肝抗病毒治療的可及性作出了應(yīng)有的貢獻(xiàn)。雖然恩替卡韋分散片和馬來酸恩替卡韋片兩制劑均與原研恩替卡韋片存在劑型內(nèi)在特征的明顯不同，但是，目前藥學(xué)和大量臨床實際充分證明了它們的質(zhì)量和臨床療效的一致性。

【藥理作用】^[3]

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，能抑制病毒多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)所具有的三種活性：①HBV多聚酶的啟動；②前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；③HBV DNA正鏈的合成。本品三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012μm。但對細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值18～160μm。

【藥代動力學(xué)^[4]

恩替卡韋口服生物利用度高， 血清蛋白結(jié)合力低(13 %)， 不是細(xì)胞色素同功酶的誘導(dǎo)劑、抑制劑和底物。它通過腎臟排泄， 以母藥形式出現(xiàn)在尿液中， 細(xì)胞內(nèi)半衰期是0.5～15h， 經(jīng)腎臟排泄。輕度腎功能不全(肌酐清除率為5080ml/min)對藥物代謝無明顯影響，中、重度腎功能不全和血液透析患者需減量使用。當(dāng)它和抗HIV 的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑同時應(yīng)用或與其他抗HBV 藥物聯(lián)合應(yīng)用不影響恩替卡韋的抗HBV 活性。

【適應(yīng)癥^[3]

用于治療病毒復(fù)制活躍、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎。

【規(guī)格】^[3]

0.5mg/片。

【用法用量】^[5]

患者應(yīng)在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下服用。推薦劑量：

(1) 成人和16歲以上青年口服，每天一次，每次0.5 mg。拉米夫定治療時病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0 mg。應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。

(2) 腎功能不全：在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表現(xiàn)口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50ml/min的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應(yīng)調(diào)整用藥劑量。

(3) 肝功能不全肝功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量。

【不良反應(yīng)】^[3]

(1) 常見ALT升高、疲乏、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和皮疹。

(2) 使用恩替卡韋的患者在治療過程中發(fā)生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常繼續(xù)用藥一段時間，ALT可恢復(fù)正常；在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。

【禁忌】^[5]

對恩替卡韋或制劑中任何成分過敏者禁用。

【藥物相互作用】^[6]

1. 恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑，不抑制任何主要的人細(xì)胞色素P450酶（1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1）。

2. 恩替卡韋主要通過腎臟清除，服用降低腎功能或競爭性通過主動腎小球分泌的藥物的同時，服用恩替卡韋可能增加這兩種藥物的血藥濃度。

【注意事項】^[5]

(1)有慢性乙肝患者停止治療后，出現(xiàn)重度急性肝炎發(fā)作的報道。應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。

(2) 核苷類藥物在單獨或與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時，已經(jīng)有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝大，包括死亡病例的報道。

(3) 使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

(4) 對妊娠婦女應(yīng)用時，應(yīng)當(dāng)對胎兒潛在的風(fēng)險利益作出充分的權(quán)衡。

(5) 應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。

(6) 哺乳期婦女慎用。

(7) 16 歲以下兒童患者使用的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

(8) 恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險性更高。老年患者多數(shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測腎功能。

【制備】^[7]

一種恩替卡韋的合成方法，包括以下步驟：

(1) 將式XIV化合物1，3-丙二醇的其中一個羥基以羥基保護(hù)基R1保護(hù)， 生成式XV化合物；

(2) 式XV化合物中的羥基與氧化劑反應(yīng)成醛，生成式XVI化合物；

(3) 式XVI化合物與horner-emmons試劑反應(yīng)生成α，β-不飽和酯的式XVII 化合物；

(4) 式XVII化合物經(jīng)還原劑還原得到式II化合物；

(5) 式II化合物在鈦類化合物和手性酯類配體的存在下，在氧化劑的作用下進(jìn)行不對稱氧化反應(yīng)，生成式III化合物；

(6) 式III化合物在開環(huán)試劑的作用下進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)，生成式IV化合物， 所述開環(huán)試劑包括：烷基鋰和烷基硅醚保護(hù)基R3取代乙炔；或烷基硅醚保護(hù)基 R3取代乙炔的格式試劑；

(7) 將式IV化合物的羥基以保護(hù)基R2保護(hù)，并脫去硅醚保護(hù)基R3生成式 VI化合物；

(8) 式VI化合物脫去R1羥基保護(hù)基生成式VII化合物；

(9) 式VII化合物進(jìn)行氧化，使脫去R1的羥基氧化為醛，生成式VIII化合物；

(10) 式VIII化合物在關(guān)環(huán)試劑的作用下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，生成式IX化合物；

(11) 將式IX化合物在氧化劑的作用下氧化生成式X化合物；

(12) 將式X化合物在還原劑的作用下還原生成式XI化合物；

(13) 將式XI化合物與式XII化合物在mitsunobu反應(yīng)條件或者取代反應(yīng)條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成式XIII化合物；

(14) 式XIII化合物在酸的作用下脫去保護(hù)基R2和R4，生成式I的恩替卡韋；

（其中：R1，R2為羥基保護(hù)基，且R2為可以耐受脫去R1的羥基保護(hù)基；R3為烷基硅醚保護(hù)基；R4為氫，C1-C6烷基，C1-C6烷基取代或不取代芳基、C1-C6烷基取 代或不取代芐基。）

【主要參考資料】
[1] 徐東平, 李進(jìn), 張玲霞. 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的研究進(jìn)展[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 86(28): 2014-2016.

[2] 劉世霆. 恩替卡韋仿制藥質(zhì)量再評價與臨床應(yīng)用[J]. 中國新藥雜志, 2016, 25(13): 1446-1450.

[3] 醫(yī)師案頭用藥參考

[4] 劉林華, 陳新月. 抗乙型肝炎病毒新藥——恩替卡韋[J]. 國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志, 2006, 33(1): 58-60.

[5] 醫(yī)院常用藥品處方集

[6] 新編臨床藥物學(xué)

[7] 張健存；姚國強(qiáng)；葉康志.恩替卡韋的合成方法. CN201410522567.5，申請日2014-09-30