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阿扎那韋是由美國百時美-施貴寶公司研制的一種新型 HIV-1蛋白酶抑制劑。阿扎那韋硫酸鹽于2003年6月20日和2004年3月2日分別在美國和歐洲上市，商品名為銳艾妥(Reyataz)。N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基-5 (S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷是阿扎那韋的兩個主要片段。
一種阿扎那韋制備方法，包括以下步驟：
(1)在20℃下，將N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸18.9g(100mmol)和羰基二咪唑19.5g (120mmol)加入500ml N,N-二甲基甲酰胺中，攪拌反應3h，然后加入14.5g(40mmol)1-[4- (吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羥基 -5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮雜己烷，繼續(xù)反應6-8h， 反應結束后，向反應液中加入1000ml水，大量固體析出，過濾，留濾餅，得阿扎那韋粗品；
(2)將阿扎那韋粗品加入到100ml水和100ml無水乙醇的混合溶液中，加熱至60℃ 使阿扎那韋粗品溶解，加入0.5g活性炭，攪拌脫色 20min，過濾除去脫色劑，濾液自然冷卻 至20-30℃，攪拌5h，靜置，大量固體析出，過濾，50℃下真空下干燥濾餅，得23.2g目標產(chǎn)物阿扎那韋，收率為82.5％，純度為99.7％(HPLC面積歸一化法)。
作用機制： 阿扎那韋是一種氮雜肽類HIV-1蛋白酶抑制劑。本品選擇性抑制HIV-1感染細胞中病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白的特定加工過程，從而阻斷成熟病毒的形成。
體外抗病毒活性：阿扎那韋在不含人類血清條件下，對大量寄植于外周血單核細胞、巨噬細胞、CEM-SS細胞和MT2細胞的實驗室和臨床分離HIV-1病毒株的平均50%抑制濃度（IC50）為2～5nM。聯(lián)合用藥研究顯示，阿扎那韋在體外與阿巴卡韋、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（地拉韋啶，依非韋侖和奈韋拉平）呈相加或拮抗作用，與病毒蛋白酶抑制劑（阿普那韋，茚地那韋，洛匹那韋，奈非那韋，利托那韋和沙奎那韋）、核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（去羥肌苷，拉米夫定，司他夫定，替諾福韋，扎西他濱和齊多夫定）、融合抑制劑恩夫韋肽以及兩種治療病毒性肝炎的藥物阿德福韋和利巴韋林呈相加作用而不增加細胞毒性。
耐藥性：體外試驗,體外試驗已經(jīng)篩選出對阿扎那韋敏感性降低的HIV-1病毒株，從阿扎那韋（ATV）或阿扎那韋/利托那韋（ATV/RTV）治療過的患者的標本中亦已分離到此類病毒株：經(jīng)過5個月的體外篩選，從3株不同的病毒株中選擇出了對阿扎那韋的耐藥性增加93～183倍的HIV-1病毒株。導致這些HIV-1病毒對阿扎那韋耐藥的突變包括I50L，N88S，I84V，A71V和M46I等位點突變。還觀察到藥物篩選后蛋白酶裂解位點的變異。I50L位點發(fā)生突變的病毒重組后病毒的生長受損，并且對其他蛋白酶抑制劑（阿普那韋，茚地那韋，洛匹那韋，奈非那韋，利托那韋和沙奎那韋）的敏感性增加。I50L和I50V置換導致對阿扎那韋和阿普那韋的選擇性耐藥，而未造成交叉耐藥。
初治患者的臨床研究：從接受阿扎那韋治療（平均療程50周）且判定為病毒學無效的初治患者中分離獲得的阿扎那韋耐藥臨床病毒株出現(xiàn)了I50L突變，通常還伴隨有A71V突變。對發(fā)生I50L位點突變病毒株的表型分析發(fā)現(xiàn)其對阿扎那韋選擇性耐藥，但保持對其它蛋白酶抑制劑（阿普那韋，茚地那韋，洛匹那韋，奈非那韋，利托那韋和沙奎那韋）的體外敏感性。然而尚無可靠臨床資料證明I50L突變對后續(xù)用蛋白酶抑制劑治療療效的影響。經(jīng)治患者的臨床研究：相反，在對既往接受過ATV或ATV/RTV治療患者的研究中，分離自病原學無效患者的大多數(shù)ATV耐藥病毒株出現(xiàn)對多種蛋白酶抑制劑耐藥相關的突變，表現(xiàn)為對多種蛋白酶抑制劑敏感性降低。分離自ATV 300mg每日1次和RTV 100 mg每日1次（聯(lián)合替諾福韋及一種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）治療無效患者的病毒株中最常見的蛋白酶突變包括V32I，L33F/V/I，E35D/G，M46I/L，I50L，F(xiàn)53L/V，I54V，A71V/T/I，G73S/T/C，V82A/T/L，I85V以及L89V/Q/M/T。其他ATV/RTV治療過程中出現(xiàn)的突變，包括E34K/A/Q，G48V，I84V，N88S/D/T和L90M，僅見于不到10%的病毒分離株。
通常，如果患者HIV-1病毒株在基線時存在多重PI（蛋白酶抑制劑）突變，阿扎那韋耐藥是通過與其他蛋白酶抑制劑耐藥相關的突變而產(chǎn)生，包括I50L突變產(chǎn)生。交叉耐藥：已經(jīng)觀察到蛋白酶抑制劑之間存在交叉耐藥。既往接受過蛋白酶抑制劑治療的受試者在ATV臨床研究中分離的病毒株的基線表型和基因型分析結果顯示，對多種蛋白酶抑制劑存在交叉耐藥的病毒株對ATV亦存在交叉耐藥。存在包括I84V或G48V突變的90%以上病毒株對ATV耐藥。存在L90M，G73S/T/C，A71V/T，I54V，M46I/L突變位點或V82位發(fā)生改變的60%以上病毒株對ATV耐藥，而同時存在D30N突變和其他突變的38%的病毒株對ATV耐藥。對ATV耐藥的病毒株也對其他蛋白酶抑制劑交叉耐藥，其中90%以上病毒株對茚地那韋、洛匹那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋耐藥，80%病毒株對安普那韋耐藥。經(jīng)治患者中，出現(xiàn)I50L突變以及其他的PI耐藥相關突變的耐蛋白酶抑制劑病毒株也對其他蛋白酶抑制劑交叉耐藥。在開始ATV/RTV治療之前對基線病毒進行基因型和/或表型分析有助于明確ATV的敏感性。
總體而言，基線病毒株PI突變的數(shù)量及類型均影響經(jīng)治患者的有效率。在ATV/RTV組，基線病毒株具有包括位點36、71、77、82或90在內(nèi)的3種或3種以上突變的患者有效率低于病毒株在上述位點僅1～2種PI突變的患者。通過比較62%入選研究前接受非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）治療患者與35%接受蛋白酶抑制劑治療患者的2組選擇性人群的有效率進行分析。
本品用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用治療HIV-1感染。
[1] CN201710475869.5 一種阿扎那韋制備方法
[2] 硫酸阿扎那韋膠囊說明書