576-23-8 / 2,3-二甲基溴苯作為醫(yī)藥中間體的應(yīng)用

背景及概述

2,3-二甲基溴苯是一種有機(jī)化學(xué)物質(zhì)，可用作一種醫(yī)藥化學(xué)中間體。

應(yīng)用 ^[1-2]

一、用于合成獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽

新型獸用麻醉劑主要成分為鹽酸地托咪啶鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)為[4-[(2，3-二甲基苯基)甲基]-1-H-咪唑鹽酸鹽.該藥對多種動(dòng)物具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用，尤其對馬和牛效果更佳。該藥同可樂定和二甲苯胺噻嗪(Xylazine)一樣，也屬于中樞α2腎上腺素能受體興奮劑。由于其藥性良好被廣泛推廣，存在巨大的潛在市場。

第一步、格氏、親核加成：

將由2，3-二甲基溴苯和鎂片制備成格氏試劑加入含有1H-咪唑-4羧酸酰胺的有機(jī)溶劑I中，在溫度為50-110℃下反應(yīng)2～4h，反應(yīng)進(jìn)行完全后，降至室溫后加入弱酸溶液破壞多余的格氏試劑，調(diào)節(jié)pH值至中性后分層，減壓蒸餾去除多余有機(jī)溶劑I即獲得中間化合物I。

第二步、烏爾夫-凱惜納爾-黃鳴龍還原：

將無機(jī)堿加入含有化合物I的有機(jī)溶劑II中，升溫至60-80℃溶清后，再加入還原劑，進(jìn)一步升溫至110℃保溫反應(yīng)3-5小時(shí)，反應(yīng)完成后，減壓蒸餾去除吡啶等溶劑，加去離子水結(jié)晶得還原物II粗品。

第三步、成鹽酸鹽：將稀鹽酸滴加至含有還原物II的有機(jī)溶劑III中，25-40℃下反應(yīng)2-4小時(shí)，反應(yīng)完成后，緩慢降溫至0-5℃析晶，2-4小時(shí)抽慮得產(chǎn)品鹽酸地托咪啶鹽粗品，粗品再經(jīng)過乙醇重結(jié)晶得到精品。

二、用于合成美托咪定中間體

美托咪定是下述兩種光學(xué)對映異構(gòu)體以等比例混合的外消旋混合物，即通稱為左美托咪定(LEV)和右美托咪定(DEX)的左旋和右旋的旋光異構(gòu)體(MacDonald et al.,1991; Savola and Virtanen,1991)。這種化合物屬于具有對2-腎上腺素受體的高度選擇性、含有4-取代的咪唑環(huán)的新型alpha2-受體激動(dòng)劑(Savola etal,1986)。

CN201310624927.8提供一種收率高、成本低、操作簡單、安全 性好、對環(huán)境友好，并且適合工業(yè)化生產(chǎn)的美托咪定中間體2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基- 咪唑-4-酮的制備方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的美托咪定中間體2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-咪唑 -4-酮的制備方法包括按順序進(jìn)行的下列步驟：

1）以三乙胺作為堿性質(zhì)子化試劑，將咪唑-4-甲酸乙酯使用三苯基氯甲烷進(jìn)行氨基 保護(hù)，生成1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；

2）將1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯在堿液中水解，而后酸析得到1-三苯甲基-1H- 咪唑-4-甲酸；

3）在存在縮合劑和堿性條件下，將1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酸與N,O-二甲基羥胺鹽 酸鹽縮合反應(yīng)生成N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；

4）將2,3-二甲基溴苯與金屬鎂反應(yīng)制成格式試劑2,3-二甲基苯基溴化鎂；

5）將N-甲氧基-N-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺與2,3-二甲基苯基溴化鎂進(jìn)行格式反應(yīng)生成2,3-二甲基苯基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-酮。

主要參考資料

[1] CN201010274920.4 獸藥麻醉劑鹽酸地托咪啶鹽的合成方法

[2] CN201310624927.8 一種美托咪定中間體的制備方法