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瑞香素(daphnetin)，化學(xué)名7，8-二羥基香豆素(7，8-dihydroxyeoumarin)，又名祖師麻甲素，是香豆素類(lèi)化合物的代表性單體成分，為我國(guó)自主研發(fā)的天然藥物之一。據(jù)報(bào)道實(shí)驗(yàn)估算的瑞香素對(duì)人體有效劑量為0.57 mg/kg，以超過(guò)此劑量的175倍即100 mg/(體質(zhì)量)，一次性灌胃小鼠，連續(xù)觀察14 d，未見(jiàn)中毒體征，體質(zhì)量增長(zhǎng)正常，且瑞香素鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)(Ames)為陰性，表明瑞香素用藥安全性較高。
瑞香素原由長(zhǎng)白瑞香中提出，現(xiàn)已人工合成，試驗(yàn)表明瑞香素具有擴(kuò)張冠狀血管、增加冠脈流量、減少心肌耗氧量，改善心肌代謝、促進(jìn)心功能恢復(fù)及抗血栓形成等作用。臨床可用于心絞痛、冠心病、血栓閉塞性脈管炎等。多方面的藥理研究表明，瑞香素具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜催眠、抗炎、增強(qiáng)免疫、擴(kuò)張冠狀血管、增加冠脈血流量、抗心肌缺血、降低心肌耗氧量、降血脂、強(qiáng)心、降血壓、抗血栓等作用。
臨床上用于鎮(zhèn)痛、治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血栓閉塞性脈管炎、冠心病、心絞痛、胃病、跌打損傷等疾病，獲得了較好的治療效果。目前瑞香素的劑型僅有膠囊劑，劑型較少，不便于臨床應(yīng)用。同時(shí)由于瑞香素分子結(jié)構(gòu)中含有二個(gè)酚羥基，遇光、遇空氣中的氧極易氧化變質(zhì)，而普通的膠囊劑密閉性能差，易受光和空氣中氧的影響，降低質(zhì)量并且影響療效。
針對(duì)天然植物來(lái)源的藥物開(kāi)發(fā)，已成為藥理學(xué)研究的熱點(diǎn)之一，較早國(guó)內(nèi)外學(xué)者就對(duì)瑞香素進(jìn)行了廣泛深入的探尋。瑞香素為典型的香豆素衍生物，來(lái)源廣泛，藥用價(jià)值大。雖然其部分藥理作用目前僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞層面研究，但也為深入探明瑞香素的潛在藥理活性奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。瑞香素作為我國(guó)自主創(chuàng)新的藥物，相信隨著生物技術(shù)的發(fā)展和學(xué)者們的不斷探尋，其多種藥理機(jī)制也會(huì)進(jìn)一步闡明，更加拓展其應(yīng)用前景，發(fā)揮我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)。
瑞香素對(duì)蛋清及右旋糖酐所致的兩種大鼠急性實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎模型均有明顯的抑制作用，比同劑量的水楊酸鈉的作用相似或略強(qiáng)。以瑞香紊為主要成分的祖師麻注射液對(duì)蛋白性及角叉菜膠性大鼠急性滲出性炎癥具有明顯的抑制作用，對(duì)于甲醛所致大鼠慢性滲出性炎癥也有較強(qiáng)的抑制作用，同時(shí)對(duì)于佐劑所致的原發(fā)性及繼發(fā)性炎癥病變也有較強(qiáng)的抑制作用。
1）抗炎作用的細(xì)胞分子機(jī)制：炎癥性細(xì)胞因子、氧化損傷、中性粒細(xì)胞激活產(chǎn)生呼吸暴發(fā)、血小板聚集等，都在機(jī)體炎癥反應(yīng)中起重要作用。瑞香素及相關(guān)的香豆素衍生物能抑制中性粒細(xì)胞所導(dǎo)致的氧化損傷。
2）抗炎作用與下丘腦一垂體一腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的關(guān)系：大鼠切除雙側(cè)腎上腺后，瑞香素的抗炎作用消失；瑞香素能明顯降低大鼠腎上腺中維生素c含量，切除垂體后此作用消失，說(shuō)明瑞香紊的抗炎作用與其對(duì)垂體一腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)興奮作用有關(guān)。
進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，瑞香素興奮垂體一腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)功能的作用部位不在垂體，而在下丘腦，通過(guò)下丘腦的神經(jīng)體液機(jī)制刺激垂體促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，而發(fā)揮其抗炎作用。
3）與微量元素的協(xié)同抗炎作用：致炎因子刺激中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放氧自由基促進(jìn)炎癥反應(yīng)。瑞香素及其銅、鋅配合物(Cu-D，Zn-D)具有較強(qiáng)的抑制氧自由基生成的能力，具有超氧化物歧化酶(SOD)樣活性，且Cu-D對(duì)氧自由基的清除作用優(yōu)于瑞香素，Zn-D對(duì)紅細(xì)胞膜保護(hù)作用優(yōu)于瑞香素?？梢?jiàn)瑞香素與微量元素具有協(xié)同抗炎作用。
瑞香素具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用。小鼠腹腔注射瑞香紊后能使胸腺和脾臟萎縮，作用程度與劑量呈正相關(guān)。瑞香素可抑制小鼠對(duì)綿羊紅細(xì)胞(SRBC)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，降低溶血空斑形成細(xì)胞數(shù)。其對(duì)SRBC誘發(fā)的小鼠足墊遲發(fā)超敏反應(yīng)的抑制作用與給藥劑量呈正相關(guān)。此外，還能顯著促進(jìn)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能，增加吞噬百分率和吞噬指數(shù)。
1）鎮(zhèn)痛作用：在小鼠熱板法、電刺激法、醋酸扭體抑制法和熱水刺激小鼠翹尾測(cè)痛法等多種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕?，瑞香素均顯示明顯的鎮(zhèn)痛作用，能提高小鼠痛閾，其作用緩和持久。瑞香素可作為輔助藥用于針刺麻醉。
2）鎮(zhèn)靜催眠作用：小鼠腹腔注射及家兔靜脈注射瑞香素后均出現(xiàn)自發(fā)活動(dòng)
減少，翻正反射、疼痛反射消失，其鎮(zhèn)靜、催眠程度與劑量呈正相關(guān)。瑞香素還能顯著增強(qiáng)水合氯醛或戊巴比妥鈉的中樞抑制作用。
瑞香素具有抗心肌缺血、強(qiáng)心、增加心輸出量、降壓等多種作用。家兔靜脈注射瑞香素對(duì)垂體后葉索引起的急性心肌缺血有明顯的保護(hù)作用，對(duì)異丙腎上腺素引起心肌耗氧量增加的小鼠，瑞香素能增加其耐受能力。
瑞香素直接注入狗冠狀動(dòng)脈左旋支后冠脈阻力明顯下降。瑞香素對(duì)豚鼠離體心房表現(xiàn)正性肌力作用，能增加狗心臟每分輸出量、心臟指數(shù)和心搏指數(shù)，而心率增加不明顯。瑞香素對(duì)貓、狗、兔等動(dòng)物均有明顯降壓作用，量效關(guān)系明顯。
瑞香素能升高正常大鼠血清高密度脂蛋白的含量，而對(duì)膽固醇含量無(wú)明顯影響，但對(duì)高膽固醇血癥小鼠，血清膽固醇含量則明顯降低。瑞香素對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成有明顯的抑制作用，可抑制二磷酸腺苷誘導(dǎo)的家兔血小板聚集，使大鼠血小板粘附性降低，并能延長(zhǎng)小鼠凝血時(shí)間。
瑞香素對(duì)大鼠心腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷模型經(jīng)舌下靜脈注入瑞香素溶液后，心肌梗死面積明顯縮小，血清乳酸脫氫酶(LDH)、磷酸肌酸激酶(CK)及丙二醛(MDA)值降低，超氧化物歧化酶(SOD)值升高，光鏡下心肌細(xì)胞變性壞死程度有一定減輕。反復(fù)夾閉大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈，模仿人類(lèi)腦缺血制備前腦缺血再灌注模型，術(shù)后給予瑞香素灌胃治療。
結(jié)果顯示瑞香素治療對(duì)海馬和皮層膠質(zhì)纖維酸性蛋白表達(dá)的影響呈動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，表現(xiàn)為早期促進(jìn)表達(dá)，后期抑制表達(dá)，這種調(diào)節(jié)作用可能與腦缺血性損傷后神經(jīng)保護(hù)有關(guān)。
蛋白激酶在控制細(xì)胞增殖、分化、代謝中起重要作用，蛋自質(zhì)磷酸化是細(xì)胞信息傳遞的最終共同環(huán)節(jié)。瑞香素在體外能抑制酪氨酸特異性蛋白激酶與絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，包括cAMP依賴(lài)性蛋白激酶A(PKA)，以及蛋白激酶c(PKC。
以瑞香素為主要成分的祖師麻制劑具有一定抑制血管生成的作用。祖師麻片可使雞胚絨毛尿囊膜(CAM)出現(xiàn)無(wú)血管區(qū)或血管斷裂現(xiàn)象，血管生成數(shù)量減少。祖師麻注射液可抑制巨噬細(xì)胞RAW264．7分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，降低細(xì)胞內(nèi)缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)。
瑞香索還有一定的抗腫瘤、抗菌、抗瘧原蟲(chóng)、抗卡氏肺孢子蟲(chóng)、抗腹瀉、松弛平滑肌等作用。其抗腫瘤作用通過(guò)其細(xì)胞毒性、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化等途徑發(fā)揮。其抗菌作用較廣泛，對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌及福氏痢疾桿菌等均有抑制作用，對(duì)金黃色葡萄球菌作用最強(qiáng)。
一種從祖師麻中制備瑞香素的方法，以祖師麻藥材為原料，粉碎加水回流提取，提取液濾過(guò)快速加入大孔樹(shù)脂柱吸附，重復(fù)吸附2-3次，去離子水洗至無(wú)糖色，60%乙醇洗脫雜質(zhì)，75%(50-60℃)熱乙醇洗脫有效成分，濃縮無(wú)醇結(jié)晶，沸水溶解二次結(jié)晶，乙醇再重結(jié)晶，離心干燥得瑞香素晶體。采用本方法生產(chǎn)瑞香素，工序簡(jiǎn)單，有機(jī)試劑使用種類(lèi)少，所得產(chǎn)品含量高，本方法易于工業(yè)化。
[1] 袖珍新特藥手冊(cè)
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