83-33-0 / 關(guān)于1-茚酮衍生物的研究進展

茚酮（茚滿酮）是一類非常有用的化合物，如今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有眾多的天然產(chǎn)物都含有茚酮結(jié)構(gòu)單元，其基本結(jié)構(gòu)包括1-茚酮、2-茚酮、1,2-茚二酮、1,3-茚二酮和茚三酮等，如圖1所示。茚酮是極為重要的合成中間體，具有很高的經(jīng)濟價值普遍應(yīng)用于精細有機化工生產(chǎn)中，如染料、光致變色、有機發(fā)光等材料的合成。因此，茚酮類在生物醫(yī)藥及工業(yè)上具有非常廣泛的應(yīng)用。所以探索茚酮的合成方法研究成為化學(xué)等學(xué)科工作者研究的熱門領(lǐng)域之一，受到廣泛地關(guān)注。

1-茚酮普遍存在于醫(yī)藥的活性分子與一些天然產(chǎn)物如海藻中，茚酮特別是取代類茚酮化合物是許多藥品的合成前體，廣泛應(yīng)用于新藥、特效藥的研發(fā)，如乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑donepezil可用于治療阿爾茨海默?。ˋD），已獲美國FDA批準上市；在對indanocine的研究表明具有細胞毒性及細胞生長抑制活性，在對正常的非增值細胞不產(chǎn)生損害的情況下，會誘使耐藥癌變細胞在穩(wěn)定期發(fā)生凋亡，這在腫瘤治療方面具有著廣闊的應(yīng)用前景；多酚類天然物paucifloral F及其異構(gòu)體均具有潛在的抗骨質(zhì)疏松活性；而從海藻類提取得到的化合物1-methoxy-6-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-indene-4-carbaldehyde（I）和蕨類中提取物pterosin B C也均含有茚酮結(jié)構(gòu)單元。

其中1-茚酮也是合成抗帕金森病新藥雷沙吉蘭rasagiline的重要中間體，該藥已在歐洲上市，也獲得了美國FDA批準。除此之外，多個1-茚酮類化合物已處于臨床前或臨床評價階段，而2-茚酮是合成鹽酸茚丙胺（Aprindine HCL）和頭孢雷特（Ceforanide）等原料藥的中間體，2-茚酮作為原料用于生物活性化合物的合成也具有非常好的工業(yè)應(yīng)用前景，有望于不久的將來為人類健康服務(wù)。

1-茚酮的合成方法簡介：

1、 多聚磷酸（PPA）環(huán)化法

此法所用原料來源廣泛，以多聚磷酸（PPA）為催化劑和溶劑，以不飽和酸為酰化劑，從而合成茚酮。該反應(yīng)較溫和，避免高溫高壓等危險操作，降低了合成的危險性，具備規(guī)?；a(chǎn)的潛力，但產(chǎn)生較多廢酸，對環(huán)境影響較大。例如以藜蘆醛與丙二酸為原料，經(jīng)Knoevenagel反應(yīng)、選擇性還原，最后通過PPA環(huán)化法得到5，6-二甲氧基-1-茚酮，如圖：

2、 Nazarov環(huán)化法

Nazarov環(huán)化反應(yīng)又稱納扎羅夫環(huán)化反應(yīng)，是指二乙烯基酮類化合物經(jīng)質(zhì)子酸或路易斯酸作用下發(fā)生重排反應(yīng)環(huán)戊烯衍生物的一類化學(xué)反應(yīng)。

2007年，朱宏偉利用三氟乙酸銅為催化劑催化串聯(lián)Nazarov環(huán)化親電氟化反應(yīng)，立體選擇性合成含氟的1-茚酮衍生物，并對合成含氟茚酮類衍生物的方法進行了研究，實驗發(fā)現(xiàn)，催化劑以三氟乙酸銅為最佳，氟化劑以NFSI最好，合成反應(yīng)如圖所示：

3、 酯縮合法

5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮是合成殺蟲劑茚蟲威的重要中間體(s)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羥基-1-茚酮的原料。殺蟲劑茚蟲威只有s-異構(gòu)體時才具有生物活性，而(s)-5-氯-2-甲氧羰基-2-羥基-1-茚酮的合成則是茚蟲威全合成的關(guān)鍵步驟。5-氯-2-甲氧羰基-1-茚酮作為原料在2001年由Annis G D等利用酯縮合反應(yīng)得到，反應(yīng)如圖所示：

4、 分子內(nèi)傅-克（Friedel-Crafts）環(huán)化法

該法是指芳香烴在無水AlCl3、ZnCl2或FeCl3等路易斯酸Lewis催化下，芳環(huán)上的氫原子被烷基或?；〈孽；磻?yīng)，被普遍用于芳香酮等有機中間體的制備。在2008年，由戴立言等研究了傅-克環(huán)化法合成6-氟-2-甲基茚酮。該中間體是非甾體抗炎藥舒林酸的重要中間體，以對氟氯芐與甲基丙二酸二乙酯為原料，通過縮合，再經(jīng)堿性水解、脫羧、SOCl2酰氯化，后進行分子內(nèi)Friedel-Crafts ?；磻?yīng)得到，反應(yīng)的總收率57.0%。如圖所示。

5、 光化學(xué)方法

該法是通過光誘導(dǎo)，光解產(chǎn)物吸收光子后，變?yōu)閱尉€激發(fā)態(tài)，經(jīng)過系間串越生成三線態(tài)，接著發(fā)生分子內(nèi)氫轉(zhuǎn)移，進而變?yōu)閆/E兩種構(gòu)型的烯醇式，其中E構(gòu)型的烯醇式經(jīng)重排，發(fā)生分子內(nèi)重排反應(yīng)，獲得取代茚酮。此合成方法具有反應(yīng)溫和、方法簡單、反應(yīng)迅速、光反應(yīng)產(chǎn)率比較高、產(chǎn)物比較容易分離純化、綠色環(huán)保等優(yōu)點，但反應(yīng)中需單色光源，妨礙該法的工業(yè)化應(yīng)用。該作者據(jù)反應(yīng)結(jié)果對光化學(xué)法合成1-茚酮的反應(yīng)機理進行了推測，如圖所示：

6、 Pinacol 重排法

Pinacol重排是指取代的鄰二醇Lewis酸或稀硫酸等的催化下發(fā)生特殊的分子內(nèi)部重排，加熱脫去一份子水，生成醛與酮的反應(yīng)，羥基位于酯環(huán)上的鄰二醇為頻哪醇，重排生成的酮稱為頻哪酮。

以上是1-茚酮衍生物的幾種合成方案，1-茚酮在治療AD領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)得到科學(xué)家的廣泛關(guān)注，此外，1-茚酮衍生物還具有抗腫瘤、抗細菌及抗病毒活性，如多個1-茚酮衍生物對包括耐藥腫瘤細胞在內(nèi)的眾多腫瘤細胞顯示出優(yōu)秀的毒性，可作為先導(dǎo)物進一步優(yōu)化?？傊?，隨著1-茚酮類化合物在抗AD、抗腫瘤、抗細菌和抗病毒等領(lǐng)域的研究，將會有更多的茚酮衍生物被發(fā)掘，此文以啟迪化學(xué)家更合理地設(shè)計合成此類化合物。

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