5350-57-2 / 二苯甲酮腙的制備過(guò)程及應(yīng)用

背景及概述^[1]

二苯甲酮腙是合成感光材料、香料和醫(yī)藥的重要原料，是紫外吸收劑、有機(jī)顏料和殺蟲(chóng)劑的中間體。醫(yī)藥工業(yè)中除用于生產(chǎn)雙環(huán)已哌啶、苯海拉明酸鹽等外，二苯甲酮腙還是合成心血管藥物西苯唑啉的重要前體，在抗生素如頭孢克肟、頭孢拉腙及β-內(nèi)酰胺抑制劑他唑 巴坦等藥物合成中，它還作為6-APA、7-APA的羧基保護(hù)基而被廣泛使用。二苯甲酮腙還可用于制備二苯重氮甲烷及有關(guān)化合物，二苯基重氮甲烷是縮氨酸合成工藝中很有價(jià)值的中間體。同時(shí)，二苯甲酮腙也是制備吲哚的主要原料，吲哚可用于合成多種藥物，特別是人體內(nèi)不可缺少的氨基酸之一--色氨酸的原料，吲哚也是很多香料的組分。

制備^[1]

目前，文獻(xiàn)上關(guān)于二苯甲酮腙的合成報(bào)道有三種。

方法一：以無(wú)水肼與二苯甲酮在無(wú)水乙醇中回流5～7h而制得。但此法中所用無(wú)水肼是一種極易自燃自爆試劑，極不安全，市場(chǎng)上也無(wú)此商品供應(yīng)。 無(wú)水肼的制備是用體積濃度為80～85％的水合肼與氫氧化鉀回流脫水后蒸餾，得含水量≤2.0％的無(wú)水肼。此法不僅消耗大量的氫氧化鉀，同時(shí)蒸餾裝置要嚴(yán)格密封，否則在蒸餾過(guò)程中逸出的無(wú)水肼蒸氣會(huì)經(jīng)常發(fā)生自燃現(xiàn)象，危險(xiǎn)性極大，因此此方法不能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

方法二：以乙二醇為溶劑，用體積濃度為80％的水合肼代替無(wú)水肼與二 苯甲酮反應(yīng)3h得到二苯甲酮腙。

方法三：以乙醇作溶劑，在鹽酸存 在下二苯甲酮和85％水合肼回流反應(yīng)9h得到二苯甲酮腙。后面兩種方法均以80～85％水合肼為原料?？傊酝倪@些方法中所用的水合肼濃度要求較高，即使使用50％水合肼也無(wú)法讓反應(yīng)順利進(jìn)行，這使這些方法成本較高，且水合肼過(guò)量較多，對(duì)環(huán)境污染較大。

CN200610051887提供一種操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、收率高、原料易得、成本低、對(duì)環(huán)境污染小的可利用較低濃度的水合肼為原料合成二苯甲酮腙的方法。本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：一種二苯甲酮腙的合成方法，以二苯甲酮與水合肼在離子液體中于80～140℃反應(yīng)0.5～6h，反應(yīng)產(chǎn)物后處理得到所示的二苯甲酮腙，反應(yīng)式如下：

本發(fā)明改用離子液體為反應(yīng)溶劑后，可用低濃度的水合肼和二苯甲酮反應(yīng)，有益效果主要體現(xiàn)在：(1)使用離子液體，不易揮發(fā)，不易燃易爆，安全性好，且對(duì)有機(jī)物和無(wú)機(jī)物均有良好的溶解性，反應(yīng)在均相條件下進(jìn)行，便于操作和處理，產(chǎn)物收率高。(2)離子液體可循環(huán)使用，對(duì)環(huán)境影響小。(3)以低濃度的水合肼代替高濃度水合肼或無(wú)水肼，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了產(chǎn)品收率，降低了工藝成本，更加經(jīng)濟(jì)、安全、環(huán)保，且原料易得，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

應(yīng)用 ^[2]

二苯甲酮腙可用于合成二苯基重氮甲烷。二苯基重氮甲烷，在藥物合成中廣泛用作羧基保護(hù)試劑，同時(shí)也用于羧酸混合物的分析以及有機(jī)原料的合成。另外，它還是有用的烷基化試劑。目前二苯基重氮甲烷主要的合成方法是氧化二苯甲酮腙制得，在專利US 4092306和EP0177248中，采用的氧化劑主要有HgO，MnO₂，NiO，六氟丙酮，H₂O₂，Pb(C₂H₃O₂)₄，過(guò)氧乙酸，氯胺-T，甲亞磺酰氯法等。該氧化方法操作簡(jiǎn)單，條件要求不苛刻。但目前使用的氧化劑存在使用量大，污染嚴(yán)重，產(chǎn)品純度不高等缺點(diǎn)。

CN200710070387.8提供一種工業(yè)上可行，收率高、可制備出高純度二苯基重氮甲烷的安全的合成方法。為達(dá)到發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一種二苯基重氮甲烷的合成方法，所述方法為以二苯甲酮腙作為原料，在反應(yīng)條件為不與水相混溶的有機(jī)溶劑存在下，以雙氧水作為氧化劑，碘作為催化劑，在有機(jī)胺和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，于10～50℃進(jìn)行氧化反應(yīng)1～8小時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)物后處理制得二苯基重氮甲烷，所述的二苯甲酮腙、有機(jī)胺、碘、相轉(zhuǎn)移催化劑∶雙氧水物質(zhì)的量比為1∶1～4∶2×10^-4～6×10^-4∶0.5×10^-2～2.5×10^-2∶4～20，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨。本發(fā)明所述的二苯基重氮甲烷合成方法包括以下步驟：在不與水相混溶的有機(jī)溶劑中加入二苯甲酮腙、有機(jī)胺、催化劑碘、相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨，在溫度10～50℃下，緩慢加雙氧水進(jìn)行氧化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)產(chǎn)物后處理得高純度二苯基重氮甲烷。通常用0.5～3小時(shí)緩慢加雙氧水，氧化反應(yīng)1～8小時(shí)。

主要參考資料

[1] CN200610051887.2 一種二苯甲酮腙的合成方法

[2]CN200710070387.8 一種二苯基重氮甲烷的合成方法