手機掃碼訪問本站
微信咨詢
纈沙坦是一種手性的非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可用于輕中度原發(fā)性高血壓的治療，2010版中國藥典規(guī)定纈沙坦原藥中的R-異構(gòu)體含量必須小于1%。與傳統(tǒng)的血管緊張素相比，纈沙坦競爭性地直接作用于AT1受體，使血管平滑肌松弛、血管擴張，改善心室及血管流通性。同時，它可提高腎血流灌注量，增加水、鈉排泄，減少血容量，使血壓下降，降壓作用可靠、安全，副作用小 。在纈沙坦合成過程中，纈沙坦芐酯脫芐基反應(yīng)是影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率的關(guān)鍵步驟。關(guān)于脫芐工藝，主要分為兩類：①催化氫化法。該方法反應(yīng)條件溫和，但對設(shè)備的要求較高，工藝流程復雜，且鈀炭催化劑的使用大大增加了生產(chǎn)成本，限制了工業(yè)化應(yīng)用。② 皂化水解法。以二氯乙烷、丙酮、甲苯、二甲苯等為溶劑，經(jīng)堿性水解合成。該方法易造成手性產(chǎn)物的外消旋，使后續(xù)分離純化困難。同時，上述幾種反應(yīng)溶劑的環(huán)境友好性均較差。
纈沙坦芐酯主要用于制備抗高血壓藥纈沙坦。如以乙醇為溶劑， 由纈沙坦芐酯經(jīng)皂化水解合成纈沙坦。結(jié)果表明，以乙醇為溶劑，堿濃度2.0mol／L，n(纈沙坦芐酯)：n(氫氧化鈉)=1：8，反應(yīng)溫度4O℃時，纈沙坦收率達71.5％，產(chǎn)品的化學純度達99.90，光學純度達99.85 。
具體步驟為：取適量纈沙坦芐酯溶解于溶劑和氫氧化鈉水溶液中，一定溫度下攪拌反應(yīng)，以TLC (展開劑：V(二氯甲烷)：V (甲醇)：V (醋酸)一30：10：1)跟蹤反應(yīng)進程。反應(yīng)結(jié)束后，靜置冷卻，鹽酸調(diào)節(jié)pH至2—3，2×300mL的乙酸乙酯萃取，有機層用元水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)脫除溶劑，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到纈沙坦成品。
在纈沙坦原料藥合成過程中，需要對纈沙坦分子結(jié)構(gòu)中的纈氨酸部分的羧酸基團進行保護，合成完成后再進行羧酸基去保護。在羧酸基團去保護過程中，由于去保護不完全，會產(chǎn)生纈沙坦芐酯殘留。在USP 36 中采用對照品外標法對纈沙坦芐酯進行限量控制，限度為0. 1%；EP8. 0 與BP 2013 采用主成分自身對照法，限度為0. 1%；且USP、EP 和BP 的纈沙坦標準中，均給出了纈沙坦芐酯雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式。但是ChP 2015 纈沙坦標準中，未將纈沙坦芐酯作為特定雜質(zhì)進行限量控制。此外，EP 和BP 的有關(guān)物質(zhì)檢查均要求記錄色譜圖至少為主成分6 倍的保留時間，USP 采用雜質(zhì)對照品法，記錄色譜圖至纈沙坦芐酯色譜峰流出，而ChP原料藥中僅要求記錄主成分4 倍的保留時間，纈沙坦片中要求記錄主成分5 倍的保留時間根研究表明，纈沙坦芐酯相對纈沙坦的保留時間為5. 4。若按照我國現(xiàn)行標準進行檢查，不可避免會造成纈沙坦芐酯漏檢的情況。
在難獲得纈沙坦芐酯雜質(zhì)對照品情況下，有研究采用相對校正因子法對纈沙坦原料及制劑中纈沙坦芐酯進行限量檢查，根據(jù)ChP 2015“藥品雜質(zhì)分析指導原則”，已知雜質(zhì)相對響應(yīng)因子超出0. 9 ～ 1. 1范圍時，宜用對照品對照法計算含量，也可用經(jīng)驗證的相對響應(yīng)因子進行校正后計算。研究所建標準曲線法測得纈沙坦芐酯相對纈沙坦的校正因子超出0. 9 ～ 1. 1 范圍，故采用加校正因子的主成分自身對照法進行測定。經(jīng)過比較，與標準曲線方法測得結(jié)果沒有顯著性差異。
[1] 纈沙坦芐酯的水解反應(yīng)工藝
[2] 相對校正因子法測定纈沙坦中纈沙坦芐酯的含量