811-98-3 / 氘代甲醇的應用

背景及概述^[1]

氘代甲醇是一種重要的化學原料和氘代藥物中間體。其在化學合成中，是一種常用的核磁共振氫譜檢測試劑，廣泛應用于實驗研究工作。而近年來，由于氘代藥物成為藥物研究的一個熱點，氘甲醇在氘代藥物的研究中也得到了廣泛的應用。目前有眾多的氘代藥物在進行臨床研究，如氘代丁苯那嗪、氘代文拉法新、氘代托法替尼、氘代替卡格雷、氘代吡非尼酮、氘代帕羅西汀、氘代阿扎那韋等氘代藥物。

制備^[1]

一種提供全氘代甲醇的制備方法，具體為：開啟氘氣和一氧化碳的閥門，控制體積比為1:1先進行預混（氘氣和一氧化碳分別為2kg和14kg，共16kg）。在5.5MPa壓力下，以2L/秒的速度，通過210~380℃的氧化金：氧化鉑：氧化銠=1:3:2（質(zhì)量比）的催化劑床層，連續(xù)循環(huán)反應24小時后，在分離釜得到全氘代甲醇反應液，將所得反應液，經(jīng)過精餾制得全氘代甲醇：3.2kg，收率為35.5%，GC純度99.8%。元素分析理論值：C33.30%、D22.34%、O44.36%；測量值：C33.32%、D22.33%、O44.35%。

應用^[2]

氘代二甲胺鹽是一種應用廣泛的有機化工原料，常用作生產(chǎn)醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體的合成，其可以作為氘代原料合成氘代藥物。用氘代甲醇制備氘代二甲胺鹽的方法如下：

(1)制備對甲苯磺酸氘代甲酯

在250ml的三口燒瓶中，加入90g氫氧化鈉,144ml水，加入氘代甲醇16.2克，冰水浴降到0度，滴加對甲苯磺酰氯103g的四氫呋喃溶液144ml，滴加完畢后自然升溫至室溫，攪拌過夜。過濾，母液用乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮干，得無色油狀物對甲苯磺酸氘代甲酯82.5g。

(2)制備N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯

稱取1.2g(30mmol,3.0eq)氫化鈉(60％)加入到干燥后的15mL四氫呋喃中，氮氣保護下，冷卻至0℃，加入原料氨基甲酸叔丁酯1.17g(10mmol,1.0eq),攪拌30分鐘后，加入對甲苯磺酸氘代甲酯3.8g(20mmol,2.0eq)，加完后，加熱至65-70℃，回流攪拌過夜。TLC監(jiān)控反應，原料消失后，冷卻至室溫，緩慢滴加冰水淬滅反應，用30mL乙酸乙酯萃取，水洗(3*20mL)，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮制得淡黃色油狀物N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯0.95g，收率：62.9％。LCMS(ESI,m/z)：calcdforC7H9D6NO2[M+H]⁺151.2。

(3)制備氘代二甲胺鹽酸鹽

將原料N,N-氘代二甲基甲酸叔丁酯0.95g(6.3mmol,1.0eq)加入到10mL乙酸乙酯中，通入干燥的氯化氫氣體，室溫下攪拌過夜。TLC監(jiān)控反應，原料消失后，過濾，乙酸乙酯淋洗，制得氘代二甲胺鹽酸鹽0.35g，收率：64％。ESI-MSm/z(％):52.10(100％)[M+H]⁺。

主要參考資料

[1][中國發(fā)明]CN201810159452.2一種全氘代甲醇的制備方法

[2][中國發(fā)明]CN201711130719.7一種以氘代甲醇合成氘代二甲胺鹽的方法