101346-02-5 / 5-氯甲基嘧啶的制備方法

背景及概述^[1]

5-氯甲基嘧啶是一種有機化學(xué)中間體，可由5-溴嘧啶經(jīng)三步反應(yīng)制備得到。

制備方法^[1]

步驟1.嘧啶-5-甲醛

將5-溴嘧啶（2g，12,58mmol，1.00當量）的THF（20mL）溶液置于50mL三頸圓底燒瓶中，吹掃并用惰性氮氣氛保護。 -78°C下滴加丁基鋰（1.1 mL）。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌另外2小時。然后加入甲酸乙酯（5.2mL）并將所得溶液在-78℃下攪拌2小時。將所得混合物溫熱至0℃并用50mL鹽水洗滌。有機層用無水碳酸鈉干燥并濃縮。殘余物在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯/石油醚（1：1）洗脫，得到粗嘧啶-5-甲醛。黃油，收率11g。 TLC：乙酸乙酯/石油醚（1/1），Rf = 0.2。

步驟2.嘧啶-5-基甲醇

將嘧啶-5-甲醛（2g，18.50mmol，1.00當量）和硼氫化鈉（2g）在甲醇（100mL）中的混合物在0-10℃下攪拌30分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，殘余物在硅膠柱上純化，用二氯甲烷/甲醇（50：1）洗脫，形成嘧啶-5-基甲醇（市售，CAS 25193-95-7）。淡黃色固體，收率1.2g，59％。 LC / MS（方法N ESI）：RT = 0.74min，m / z = 1110 [M + H] ⁺。

步驟3. 5-（氯甲基）嘧啶

在攪拌下向嘧啶-5-基甲醇（1.1g，10mmol，1.00當量）的二氯甲烷（30mL）溶液中滴加亞硫酰氯（2mL）。將所得溶液在室溫下攪拌2小時，然后真空濃縮，得到粗5-（氯甲基）嘧啶。黃油，收率1.1g。 TLC：乙酸乙酯/石油醚（1：1），Rf = 0.4。

主要參考資料

[1] PCT Int. Appl., 2013127267, 06 Sep 2013