15318-45-3 / 甲砜霉素的臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥

背景及概述^[1][2]

甲砜霉素 (thiamphenicol)是氯霉素的衍生物。為白色無(wú)臭結(jié)晶性粉末，味微苦，對(duì)光與熱較穩(wěn)定，能溶于水與甲醇，微溶于乙醇，丙酮，幾乎不溶于乙醚、氯仿。甲砜霉素的抗菌譜和氯霉素基本相同，體外抗菌活性稍低于氯霉素，但在體內(nèi)則正相反，血藥濃度高而持久。是一個(gè)抑菌劑，在高濃度下有殺菌作用，其作用機(jī)理與氯霉素同。細(xì)菌對(duì)甲砜霉素亦可產(chǎn)生耐藥性，并與氯霉素有完全的交叉耐藥性。甲砜霉素為一強(qiáng)免疫抑制劑，其作用約為氯霉素的6倍。口服與注射給藥，吸收迅速完全，正常人口服、肌內(nèi)注射與靜脈注射500mg分別于2小時(shí)、1小時(shí)與半小時(shí)血濃度達(dá)到高峰，持續(xù)時(shí)間比氯霉素久。與蛋白結(jié)合很少，能迅速地滲入全身各組織，以腎、脾、肝、肺等組織中的含量較高，心、肌肉次之，腦組織中也有分布。甲砜霉素在體內(nèi)很少被代謝，在肝中也不與葡萄糖醛酸結(jié)合，而以原形由尿中排泄?？诜?00mg后，12小時(shí)尿中濃度高達(dá)400μg/ml，24小時(shí)排出量約為給藥量的50～70%，甲砜霉素亦可由膽汁排出，在膽汁中的濃度，比血藥濃度高數(shù)十倍。甲砜霉素的臨床適應(yīng)證與氯霉素相同。起初人們認(rèn)為氯霉素對(duì)造血系統(tǒng)的毒性，與其分子結(jié)構(gòu)中的硝基有關(guān)，甲砜霉素分子結(jié)構(gòu)中沒(méi)有硝基，但臨床觀察表明：甲砜霉素也可引起紅細(xì)胞生成抑制，粒細(xì)胞和血小板減少等，因此在使用中，也需定期檢查血象，但在用藥過(guò)程中，極少有發(fā)生再生障礙性貧血癥。成人劑量為每日1～2g，兒童為25～50mg/kg，分3～4次口服。甲砜霉素的甘氨酸酯鹽酸鹽注射劑的劑量同上。

制備^[3]

廣譜抗菌藥甲砜霉素的合成方法，包括如下步驟：

A:在反應(yīng)容器中加入1-對(duì)甲基二甲氧基硫基苯基-2-二氯乙酰胺基-1,3-丙二醇，硫酸鉀溶液，控制攪拌速度210-230rpm,控制溶液溫度至20-26℃，加入N-溴代乙酰胺，在 20-40min時(shí)間內(nèi)分批次加入乙酰丙酮溶液，繼續(xù)反應(yīng)50-80min；

B:然后加入氯化鈷粉末，控制溶液溫度至28-32℃，繼續(xù)反應(yīng)2-3h,加入溴化鈉溶液，溶液分層，分離出油層，用環(huán)丙烷溶液洗滌30-50min，在二異丙胺溶液中重結(jié)晶，脫水劑脫水，得成品甲砜霉素。

藥理毒理^[2]

甲砜霉素是氯霉素的同類(lèi)物，抗菌譜和抗菌作用與氯霉素相似，在體外具廣譜抗微生物作用，包括需氧革蘭陰性菌及革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、立克次體屬、螺旋體和衣原體屬。對(duì)下列細(xì)菌具殺菌作用：流感桿菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟球菌。對(duì)以下細(xì)菌僅具抑菌作用：金葡菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、B組鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、傷寒沙門(mén)菌、副傷寒沙門(mén)菌、志賀菌屬、脆弱擬桿菌等厭氧菌。甲砜霉素在肝內(nèi)不與葡萄糖醛酸結(jié)合，因此體內(nèi)活性較高。甲砜霉素與氯霉素間呈完全交叉耐藥。甲砜霉素屬抑菌劑?？赏ㄟ^(guò)彌散進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，并可逆性地結(jié)合在細(xì)菌核糖體的50S亞基上，使肽鏈增長(zhǎng)受阻(可能由于抑制了轉(zhuǎn)肽酶的作用)，因此抑制肽鏈的形成，從而阻止蛋白質(zhì)的合成。此外，甲砜霉素還具有較強(qiáng)的免疫抑制作用。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

甲砜霉素口服后吸收迅速而完全，口服0.4g后血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為2小時(shí)，血藥峰濃度（Cmax）為4mg/L。蛋白結(jié)合率為10%。吸收后在體內(nèi)組織廣泛分布，以腎、脾、肝、肺等器官中的含量較多。血消除半衰期(t1/2β)為1.5小時(shí)。甲砜霉素主要以原形藥自腎排泄，24小時(shí)自尿中排出給藥量的70％-90％，部分自膽汁排泄，膽汁中濃度可為血藥濃度的幾十倍。甲砜霉素在體內(nèi)不代謝，故肝功能異常時(shí)血藥濃度不受影響。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

用于敏感菌如流感桿菌、大腸埃希菌、沙門(mén)菌屬等引起的呼吸道、尿路、腸道等感染。

不良反應(yīng)^[2]

1、可發(fā)生腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)，其發(fā)生率在10％以下。

2、偶見(jiàn)皮疹等過(guò)敏反應(yīng)。

3、早產(chǎn)兒及新生兒中尚未發(fā)現(xiàn)有“灰嬰綜合征”者。僅有個(gè)例報(bào)道有出現(xiàn)短暫性皮膚和面色蒼白。

4、甲砜霉素可引起造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為可逆性的紅細(xì)胞生成抑制，白細(xì)胞和血小板減少，發(fā)生再生障礙性貧血者罕見(jiàn)。

5、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭痛、嗜睡、頭暈和周?chē)陨窠?jīng)炎。有神經(jīng)系統(tǒng)病變者長(zhǎng)期接受甲砜霉素治療，會(huì)引起觸覺(jué)減退、觸物感痛和痛覺(jué)過(guò)敏等癥狀。腳部癥狀較手更為嚴(yán)重，停藥后可改善，但不能完全恢復(fù)。

藥物相互作用^[2]

1、抗癲癇藥(乙內(nèi)酰脲類(lèi))。由于甲砜霉素可抑制肝細(xì)胞微粒體酶的活性，導(dǎo)致此類(lèi)藥物的代謝降低，或替代該類(lèi)藥物的血清蛋白結(jié)合部位，均可使藥物的作用增強(qiáng)或毒性增加，故當(dāng)與甲砜霉素合用或在其后應(yīng)用時(shí)須調(diào)整此類(lèi)藥物的劑量。

2、與降血糖藥(如甲苯磺丁脲)合用時(shí)，由于蛋白結(jié)合部位被替代，可增強(qiáng)其降糖作用，因此需調(diào)整該類(lèi)藥物劑量。格列吡嗪和格列本脲的非離子結(jié)合特點(diǎn)，使其所受影響較其他口服降糖藥為小，但合用時(shí)仍須謹(jǐn)慎。

3、長(zhǎng)期口服含雌激素的避孕藥，如同時(shí)服用甲砜霉素，可使避孕的可靠性降低，以及月經(jīng)期外出血增加。

4、由于甲砜霉素可具有維生素B6拮抗劑的作用或使后者經(jīng)腎排泄量增加，導(dǎo)致貧血或周?chē)窠?jīng)炎的發(fā)生，因此維生素B6與甲砜霉素合用時(shí)機(jī)體對(duì)前者的需要量增加。5、氯霉素類(lèi)可拮抗維生素Bl2的造血作用，因此兩者不宜合用。

注意事項(xiàng)^[2]

1、患者在治療過(guò)程中應(yīng)經(jīng)常定期檢查周?chē)?，長(zhǎng)期治療者需定期檢查網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生。

2、腎功能不全者給藥后，甲砜霉素排出減少，體內(nèi)可有蓄積傾向，應(yīng)慎用并減量使用。

3、造血功能不良患者慎用。

4、嚴(yán)禁用于食品和飼料加工。

主要參考資料

[1] 中國(guó)醫(yī)學(xué)百科全書(shū)·十八 藥物學(xué)與藥理學(xué)

[2] 甲砜霉素膠囊說(shuō)明書(shū)

[3] CN201710837067.4 廣譜抗菌藥甲砜霉素的合成方法